血小板减少症之救星​——IL-11

自 1990 年 IL-11 cDNA分子克隆成功后，对 IL-11 的基因结构和生物学功能进行了研究，发现它是一种新的造血细胞因子。

白细胞介素-11 最初是由 Paul 等在灵长类动物骨髓基质细胞株 Pu-34 培养上清发现的。这种生长因子可刺激 IL-6 依赖的小鼠浆细胞瘤细胞系 T1165.85.2.1 的生长，即使在有中和活性抗-IL-6 单克隆抗体的存在时，仍有这种刺激作用，以后证实这种因子与脂肪形成抑制因子（adiopogenesis inhibitory factor，AGIF）是同一种物质。1990年命名为白细胞介素-11。

一、结构

IL-11 由人类骨髓基质细胞（成纤维细胞）及间质细胞分泌产生, 人甲状腺癌细胞 NTM-1 亦能持续分泌 IL-11。IL-11 是一种非糖化蛋白质, 不含有半胱氨酸, 分子量约 23kD, 由 179 个氨基酸组成，pH6.3，是造血微环境中一个多功能的调节因子。人类 IL-11 基因含 5 个外显子, 长度为 7kb, 染色体位点是 19q13.3～ 13.4  。

二、功能

IL-11 最主要的功能是单独或与其它细胞因子协同刺激骨髓造血干细胞的增殖、成熟、形成集落。IL-11 可刺激浆细胞增殖及T细胞依赖的 B 细胞发育；促进巨核细胞的形成及成熟，提高外周血血小板数目；与 IL-3 和 IL-4 协同作用刺激休止期造血干细胞的增殖；影响红细胞的生成及分化；调节肝细胞血浆蛋白基因的表达，诱导急性期蛋白生成。

三、IL-11 的产生

IL-11 主要由间充质来源的粘附细胞产生，如骨髓基质细胞、基质成纤维细胞、人胚胎成纤维细胞、胚胎滋养层细胞、肺成纤维细胞、滑液细胞、原代成骨细胞、关节软骨细胞。IL-1 刺激 Pu-34 细胞后，IL-11 明显升高。胶质母细胞瘤细胞、黑素瘤细胞、骨肉瘤细胞和甲状腺细胞等也能产生 IL-11。

四、IL-11 基因

人 IL-11 的基因位于染色体19q13.3-13.4，有 5 个外显子（分别编码3、57、29、54 或 56 个氨基酸）和 4 个内含子，IL-11 基因的5』非翻译区与其他细胞因子的5』调节序列相似，含有可被PMA诱导的 AP1、AP3 结合序列和 IL-1α 反应元件（ACATGGCAAAACCC）、干扰素反应元件。mRNA 为 1.3kb 和 2.6kb，3』端易含有可使 mRNA 不稳定的富含AU结构。

五、生物学活性

1. 参与机体免疫反应。体外、体内试验证明, IL-11 能参与原发性、继发性免疫反应, 调节特异性抗原抗体反应。在体外，IL-11 能促进 IL-6 依赖的浆细胞瘤细胞增殖和T细胞依赖性 B 细胞的发育。在含 IL-11、EPO 的培养基中原始细胞可分化成巨噬细胞。

2. 参与造血调控。IL-11、G-CSF 、IL-6 协同 IL-3 刺激人类和鼠类巨核细胞集落形成；其中 IL-11 在巨核细胞生长、成熟中起着重要调节作用, 并能提高血小板数。IL-11 可特异性缩短造血干细胞细胞周期中的 G0 期, 联合 IL-4 能促进原始造血前体细胞集落形成。协同 IL-3 或干细胞因子（SCF）， IL-11 可使原始多系造血祖细胞扩增 , 同时可促进多系 CFC, 红系爆式形成单位(BFU-C), 红系细胞形成单位(CFU-E)的分化。

   
   

3. 过度表达时的生理反应。Hawley 等通过小鼠实验, 研究当人源 IL-11 过度表达时的生理表现。予受体小鼠致死剂量照射后进行小鼠骨髓移植, 其中供体小鼠骨髓细胞已被携带人源 IL-11基因的逆转录病毒转染。经过一定时间的恢复, 受体小鼠高表达IL-11，并出现一系列反应, 包括: 脂肪丢失、胸腺萎缩、血浆蛋白水平的转变、频发性眼睑炎、机体兴奋等。在受体小鼠外周血中, 出现持续的血小板水平增高, 脾脏中髓系祖细胞水平>20 倍, 但循环白血病细胞总数没有改变。

六、临床应用

化疗引起的骨髓抑制及与之相关的贫血、白细胞减少症和血小板减少是很多化疗药物的剂量限制性毒性。尽管几种生长因子的应用，如红细胞生长素、集落刺激因子的出现大大减轻了贫血及粒细胞减少症对患者的危害，但血小板减少却是一个一直都未解决的问题。虽然输注血小板可暂时缓解血小板减少，但这种作用仅是暂时的，同时还可能出现其他问题如感染、输血反应、抗体产生。因此，临床上对促进血小板生长因子的需要十分迫切。

在寻找血小板生长因子的过程中，人们陆续发现了 TPO（促血小板生长素）、干细胞因子（c-kit 片段）、IL-1、IL-3、IL-6、IL-11 和 GM-CSF，其中 IL-11 显示了较好的作用。重组人的 IL-11（rhIL-11）由美国 Genetics Institute（GI）公司研制成功，1997 年 11 月经 FDA 批准上市，商品名为 Neumega，它是目前治疗化疗导致的血小板减少症的惟一有效的药物。但在自体骨髓移植中，rhIL-11 不能降低血小板输注事件的发生率，同时还会出现水肿和较高的心血管系统的不良反应。

主要的不良反应为水钠潴留，患者可出现周围性水肿、呼吸困难、疲乏，严重者出现胸水、腹水、心包积液。水钠潴留可导致血红蛋白、红细胞计数下降，有时患者还需输注红细胞。注射局部可出现疼痛、红肿，还有少数患者出现皮疹、厌食、暂时性视力模糊（由视神经盘水肿所致）、抗体形成、过敏等。部分患者出现心血管方面的不良反应，如心律失常、晕厥、心动过速、房颤等。

rhIL-11 一般在化疗完成后 6~24 h 开始皮下注射，剂量为 50ug/kg，每日一次，连用 14d，或直到血小板最低点过后计数≥100000/mm3 方可停药。往往注射 5~9d 左右血小板数量开始上升，停止给药后连续 7d 血小板仍继续上升并于 14d 内恢复至基数水平。

虽然 rhIL-11 是目前唯一批准用于血小板减少症治疗的药物，但由于它对血小板生长的刺激程度仅为中等，同时，应用中又有一系列不良反应，因此人们还在不断研究以期开发出疗效更好、毒性更低的药物。目前正在进行研究的药物有融合蛋白 PIXY321、C-mpl 片段模拟胎、高度亲和的 IL-3 受体片段（IL-3-synthokine）等。也有学者试图联合应用几种有效药物综合治疗血小板减少症。

编辑： zhuq    来源：丁香园