白细胞介素 3（IL-3）

一、简介

白细胞介素 3（Interleukin-3，IL-3）又称多集落刺激因子（Multicolony stimulationfactor，Multi-CSF）。此外，IL-3 还曾被命名为暴式集落促进因子、WHE Ӏ-3 因子、肥大细胞因子、组胺刺激的细胞生长因子、P 细胞刺激因子、多能集落刺激因子等。

IL-3 主要由活化的 T 细胞和 NK 细胞产生，此外，IL-1 激活的人内皮细胞、IgE 激活的小鼠肥大细胞和胎盘细胞等也产生 IL-3。

二、分子结构

目前研究最多的白介素-3 是人 IL-3（hIL-3）和小鼠 IL-3（mIL-3）。人 IL-3 是单拷贝基因，位于 5 号染色体，约含 3200 bp，有 5 个外显子和 4 个内含子。小鼠 IL-3 和人 IL-3 的基因结构类似，小鼠 IL-3 基因位于 11 号染色体，长约 3 kb，编码区约 0.5 kb，也含 4 个内含子和 5 个外显子。人和小鼠 IL-3 内含子同源性较高，而编码 IL-3 的外显子同源性却非常低。

hIL-3 的分子量为 14-30 KDa，天然 IL-3 与重组 IL-3 糖基化差异很大，但是否糖基化或糖基化的程度并不影响 IL-3 的特异性活性和靶特异性，且 IL-3 蛋白分子中二硫键的存在对维持生物活性是十分重要的。纯化的 mIL-3 为多聚体蛋白分子，分子量为 28 KDa，其中糖链约占 38%。

IL-3R 属于细胞因子受体超家族成员，由α、β两个亚基组成。其中α亚基是 IL-3 所特有的，决定 IL-3 作用的特异性，其与 IL-5R、GM-CSF 的α链有一定的同源性，其基因与 GM-CSFRα链紧密相连；β亚基又称 KH97，是 IL-3、IL-5、GM-CSF 共有的，它本身不能结合 IL-3。IL-3R 在发挥作用时，首先形成异源二聚体或寡聚体；受体寡聚化后即激发细胞内的信号传导。IL-3 受体α链和β链的胞浆内部分均没有激酶活性，α链没有信号转导功能，细胞内信号主要由β链传递。

中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、单核巨噬细胞、嗜碱性粒细胞和肥大细胞表面表达高亲和力的 IL-3R，随着细胞的成熟，细胞表面的 IL-3R 逐渐减少。在骨髓中，一些细胞亚群 (髓样细胞、单核细胞和胚细胞) 表面的 IL-3R 很多，而淋巴细胞系和较成熟的红细胞系不表达 IL-3R。

三、生物活性

1. 造血刺激因子的活性  IL-3 是主要的早期造血生长因子，对造血调控起着极其重要的作用。IL-3 主要作用于早期造血祖细胞，促进其增殖分化。晚期与造血生长因子红细胞生成素（EPO）、GM-CSF（粒细胞巨噬细胞集落刺激因子）、TPO（血小板生成素）共同作用，可促进髓系造血干细胞 (THSC)、粒-单系祖细胞 (CFU-GM)、粒系祖细胞（CFU-G)、巨噬系祖细胞 (CFU-M)、巨核系祖细胞 (CFU-Meg)、嗜酸性祖细胞 (CFU-EQ)、嗜碱性祖细胞 (CFU-Ba)、红系祖细胞 (CFU-E) 集落的形成。IL-3 对于体内造血也有重要作用。

2. 细胞活化因子的作用 激活嗜酸性粒细胞的吞噬功能及其细胞毒作用；促进嗜碱性细胞胞浆内组胺颗粒的释放；通过协助激活单核细胞中 TNF 基因的表达而激活单核细胞的杀肿瘤细胞作用 (ADCC)。这种作用是由 TNF 介导的 IL-3、GM-CSF 能激活单核细胞中 TNF 基因的表达，至于单核细胞中 TNF 的释放还需要其它的信号刺激。IL-3 还能促进成熟的嗜酸粒细胞和单核细胞的吞噬功能，刺激细胞产生多种内源性细胞因子 (TNF-α，IL-6) 等。

3. 启动骨髓白血病细胞的生长分化  IL-3 能支持从慢性髓性白血病病人血中分离的胚泡细胞增殖，同时还能启动这些集落形成后期的分化。

4. IL-3 对淋巴细胞的作用  IL-3 促进外周血 T 细胞的增殖。IL-3 是激活 B 细胞分化后期的生长因子，在 IL-2 存在的条件下，IL-3 能促进激活的 B 细胞增殖及分化。在 IL-3 刺激 2-3 天后，IL-3 协同 IL-2 促进 B 细胞增殖。IL-3 还能诱导激活的 B 细胞分泌 lgG，促进白血病人 B 细胞前体的增殖及分化。

四、临床应用

在 IL-3 的诸多临床应用中，IL-3 对骨髓造血功能的作用最为显著。IL-3 对骨髓基质细胞的生长具有刺激作用，能促进异基因骨髓移植后造血微环境的重建。IL-3 与 GM-CSF、G-CSF、M-CSF 或 EPO 合用可最适地刺激血细胞和血小板产生，能在化疗、放疗引起骨髓抑制时重建骨髓功能，并能改善再生障碍性贫血状态。 成纤维细胞介导的 IL-3 基因治疗能显著加快骨髓移植后造血重建过程，从而可能减少与之相关的感染、出血等严重并发症发生率，提高骨髓移植成功率及增加宿主对化疗、放疗耐受量。

有研究表明，新型细胞生长因子受体激活剂：SC55496(由高亲和力的人 IL-3 受体配基相似物组成)、MPO(由活化的人 IL-3 和 G-CSF 受体组成)、PMP(由人 IL-3 和 c-mpl 受体组成)，能刺激多系造血干细胞生长因子，已应用于临床试验。这种结合物可增加血小板和嗜中性粒细胞的活性，适用于治疗化疗后骨髓消融，它。此外，商业化的 IL-3/GM-CSF 的融合蛋白（商品名 Pixy321）已完成Ⅰ期、Ⅱ期临床试验，其结果表明该融合蛋白可大量提高外周血祖细胞数量，改善血小板减少症，使多系骨髓抑制症状缓解，嗜中性粒细胞减少症亦明显缓解。正在进行的Ⅲ期临床试验也初步证明 PIXY321 可增加肉瘤病人的单核细胞数，可增加化疗后肿瘤病人的中性粒细和血小板，对癌症病人放疗、化疗后骨髓移植和造血功能的恢复有明显的促进作用。

IL-3 与其他细胞因子联合应用，能诱导、扩增树突状细胞 (DC) 的产生。DC 具有典型的表型，并可以通过多种途径应用于肿瘤疫苗的研制，起到抗肿瘤作用。同时，IL-3 基因疗法特别适用于配合化疗药物治疗中晚期肿瘤患者。将 IL-3 基因疗法与 IL-6 基因疗法联合应用，能更有效地促进化疗后造血功能的恢复，且可互相补充各自造血调控的不足，该法适用于肿瘤患者放化疗导致的造血损伤的恢复。

IL-3、IL-5 和 GM-CSF 在哮喘炎症反应中的作用非常显著，能有效提高哮喘患者的支气管粘膜、肺泡灌洗液及外周血中这三种细胞因子水平。

编辑： zhuq    来源：丁香园