蛋白激酶突破性治疗药物-Palbociclib（帕博西尼）

Palbociclib 是一种口服的细胞周期素依赖性激酶 4、6 的抑制药物，主要通过调节细胞周期发挥作用。Palbociclib 主要通过抑制 CDK4/6 活性来阻止细胞由 G1 期到 S 期进而抑制 DNA 的合成。基于 Jonsson 综合癌症中心的 Richard S. Finn 对 PALOMA-1 研究的中期研究结果：Palbociclib 联合曲唑可将乳腺癌患者的中位无疾病生存期（PFS）大幅度提高，2013 年 4 月 FDA 授予 Palbociclib 治疗转移性乳腺癌突破性治疗药物。2014 年获得了上市优先审评资格，2015 年获得 FDA 批准治疗 ER+/HER2- 绝经后晚期乳腺癌，成为了第一个 CDKs 抑制剂药物。

蛋白激酶（ProteinKniases）作为细胞生命活动重要的信号使者，是实现细胞功能的关键调节剂之一，它构成了最大和功能最多样的基因家族之一。十年前，当人类基因组刚刚发布的时候，在成千上万的蛋白库中理论预测可能为激酶的蛋白大概 500 种以上。

蛋白激酶能够参与众多生理过程，包括细胞增殖、存活、凋亡、代谢、转录以及分化等。因此，蛋白激酶被认为是治疗人类疾病，如癌症、炎症、心血管疾病或糖尿病的重要靶标。

图 1 Major protein families as drug targets

根据三大数据库：ChEMBL、DrugCentral 及 canSAR 的信息整理（图 1），可以发现在靶点蛋白大家族归类中，离子通道、GPCRs、蛋白激酶以及核激素受体为新药研究及开发的重点（占比分别为 19%：14%：10%：3%，图 1a）。而在小家族中，可以发现激酶的分子靶点所占的比例为 14.2%，仅少于 GPCRs。

蛋白激酶的研究虽然开展较晚，但是随着 MAPK、JAK 及 PI3K 等信号通路研究的发展，激酶作用机制以及对激酶抑制剂的研究也逐渐成为了新药研究的热点。在过去的十五年间，激酶抑制剂作为新药的靶标相比于其他靶标有着明显的进步。近期靶向激酶家族成员通过 FDA 批准的药物数量显著增加（图 2），2010 年以来，已有 20 种蛋白激酶抑制剂获得 FDA 批准，占到了所有激酶活性调控类药物的 28%。

图 2 Innovation patterns in privileged protein classes

而在 2012 年 1 月至 2015 年 2 月期间，小分子激酶抑制剂类药物迎来爆发式发展，共有 15 种新药获得审批。截至 2016 年 12 月底，共有 31 种小分子激酶抑制剂类药物获得审批 (图 3)，同时还有大量的化合物处于临床或临床前研究中。

图 3 Small molecular kinase inhibitors approved by FDA in 2001-2016

而在进行激酶抑制剂新药靶标的研究中，蛋白激酶是十分重要的研究工具。因此，能否找到一个可靠的激酶产商成为了研究中最开始也是最重要的一步。

但是蛋白激酶可分为几类，现在许多厂商生产的激酶产品都只可应用于 ELISA,IP 等基础实验，并没有达到能够应用于功能性实验的级别（如靶标和先导药物鉴定和验证实验）。这也是为什么不同厂商的激酶价格会相差那么大的原因。

经过了长期的调研以及观察，我们选择了与德国 Proqinase 公司合作。ProQinase 公司成立于 2001 年，隶属于 Tumor Biology Center Feriburg，后者是欧洲最大的私人肿瘤研究所（肿瘤医院）之一。公司从成立之初，专注于提供肿瘤相关蛋白激酶药物开发的产品和服务，通过十几年的高速发展，Proqinase 公司已经成为提供蛋白激酶相关药物开发产品和服务领域中的佼佼者。

首先，Proqinase 公司所有激酶产品都自主研发，并且每个批次都会进行多重的质控来保证产品的稳定性，产品种类丰富，现在一共可提供 303 种不同的蛋白激酶。

其次，其高品质的活性蛋白激酶可适用于多种生化激酶功能测试（如高通量筛选，检测性分布和 IC50 的测定）。

第三，与 Proqinase 公司的客户囊括了大部分的世界 Top20 制药企业，公司经过十几年的飞速发展，已积累了非常好的口碑。

热门激酶

1.CDKs（细胞周期蛋白依赖性激酶）

Proqinase 公司拥有市面上最多种类的 CDKs。

2.MAPKs（丝裂原活化蛋白激酶）

生产工艺复杂，市面上没有太多的竞争对手。

3.RTKs（受体酪氨酸激酶）

种类最多的一种激酶，现在研究最热门的一种激酶。

如需查看完整文献：

A comprehensive map of molecular drug targets. Nature Reviews Drug Discovery  (2016)   doi:10.1038/nrd.2016.230

编辑： weicf    来源：丁香园