抗体药物研发加速器：金唯智Sanger测序技术的应用

抗体药是由抗体分子组成的治疗药物。抗体（Antibody）又称免疫球蛋白，是由B淋巴细胞接受刺激后产生的一类蛋白质，能够特异性地识别并结合抗原（如病原体或癌细胞表面特异性分子），从而中和或标记这些目标以供免疫系统清除。

抗体药物根据其结构和功能机制主要可以分为三种类型，单抗、双特异性抗体和抗体偶联药物（Antibody drug conjugate，ADC）。

• 单抗：是由单一B细胞产生的，能够针对单一抗原表位的抗体。具有高特异性和高亲和力。广泛用于治疗癌症、自身免疫疾病、传染病等。例如Herceptin，用于治疗HER2阳性乳腺癌。

• 双特异性抗体：能够同时识别并结合两个不同的抗原或表位的抗体。通过同时靶向两个不同的分子，双特异性抗体可以增强治疗效果，例如引导免疫细胞直接攻击癌细胞。常用于癌症治疗，如Blincyto，是全球首.款获FDA批准上市的双抗药物，用于治疗急性淋巴细胞白血病。

• 抗体偶联药物：将细胞毒性药物与单克隆抗体通过化学连接结合起来的药物，结合了抗体的靶向性和细胞毒性药物的杀伤力，仅在靶细胞中释放药物，减少对正常细胞的损伤。如Kadcyla，是我国首.个上市的抗体药物偶联物（ADC），也是全球首.款被批准用于实体瘤的ADC。

在抗体筛选阶段，展示技术发挥了至关重要的作用。抗体展示是指在不依赖于动物免疫的情况下，通过基因工程手段将抗体库展示在某种载体上，从而快速筛选出具有特定特性和高亲和力的抗体。常用的抗体展示技术有酵母展示和噬菌体展示。

噬菌体展示是最早且最常用的抗体展示技术之一。它是将外源蛋白或多肽的DNA序列插入到噬菌体外壳蛋白结构基因的适当位置，使外源基因随外壳蛋白的表达而展示到噬菌体表面的生物技术。

优点：

1. 广泛应用：噬菌体展示是最早发展起来的展示技术，已经非常成熟，广泛应用于抗体筛选和优化。

2. 大文库容量：可以构建包含数十亿至数百亿种抗体变异体的巨大文库，提高筛选高亲和力抗体的几率。

3. 易于操作和扩展：噬菌体展示系统操作简单，容易进行扩展和高通量筛选。

缺点：

1. 后期优化需求：噬菌体展示产生的抗体片段可能需要进一步优化和改造，以提高其在人体内的稳定性和功能。

2. 表达系统差异：噬菌体展示在大肠杆菌中进行，而大肠杆菌的蛋白表达系统与哺乳动物细胞存在差异，这可能导致抗体在后续应用中的功能失调或免疫原性问题。

3. 限制性修饰：噬菌体展示系统无法进行复杂的后翻译修饰，如糖基化，这在某些抗体应用中可能是必需的。

酵母展示技术是一种真核蛋白表达系统，通过将外源靶蛋白基因与特定的载体基因序列融合后导入酵母细胞，利用酵母细胞壁的特殊结构将融合蛋白锚定在其表面。

优点：

1. 高亲和力筛选：酵母展示可以进行流式细胞筛选，允许在单细胞水平上选择高亲和力和高特异性的抗体。

2. 适应复杂筛选：酵母展示系统更适合进行复杂的功能筛选，如检测抗体与细胞表面受体的相互作用。

3. 表达系统兼容性：酵母细胞的蛋白表达系统与哺乳动物细胞更接近，能够进行更复杂的后翻译修饰，如糖基化，这对某些抗体的功能和稳定性至关重要。

缺点：

1. 文库容量限制：酵母展示文库的容量通常比噬菌体展示小，通常为百万至亿级别，这可能限制高亲和力抗体的筛选。

2. 操作复杂性：酵母展示的操作比噬菌体展示复杂，需要专业设备和技术（如流式细胞术），增加了时间和成本。

3. 筛选速度较慢：与噬菌体展示相比，酵母展示的筛选过程通常更慢，因为需要进行细胞培养和复杂的筛选步骤。

金唯智Sanger测序服务，自1999年起，已为全球客户提供了数亿次常规测序服务。除了常规的样本Sanger测序，金唯智针对抗体展示阶段，可提供酵母测序服务及噬菌体测序服务，助力抗体发现。

*酵母扩增测序周期更快，但是酵母易发生重组，相比较转化后测序会更加稳定，可根据具体需求选择服务类型。如有批量样品周期请咨询。

金唯智噬菌体直测服务，可直接使用噬菌体样本（噬菌斑或上清液）进行测序，无需制备质粒，以便帮助科研人员更快地完成筛选和确认。

*部分实验室不提供噬菌体测序服务，邮寄样品前请与我们联系确认。

Sanger测序服务是金唯智的主要服务产品，依托ABI 3730XL测序平台，从金唯智创立至今，已为全球客户提供了数亿次常规测序服务。除了常规的样本Sanger测序，目前金唯智推出了一站式服务内容，更快速、高效地为客户提供便捷服务。

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