铁死亡重点整理：一篇就懂的笔记在这里

铁死亡由 Dixon 等人发表至今 10 年，相关研究快速进展，跟 arigo 一起速记铁死亡调控、研究趋势与疾病治疗潜力。
 

 

 

铁死亡：3 抗氧化路径

 

铁死亡 (Ferroptosis) 是新型细胞程序性死亡，由 “脂质过氧化” 诱发。细胞浆的脂肪酸与铁离子间的芬顿反应会产生脂质活性氧 (Lipid ROS)，此时，xCT 会从胞外运输胱氨酸 (Cystine) 进胞内做为原料制造抗氧化剂谷胱甘肽 (GSH)，随后 GPX4 通过消耗 GSH 来清除脂质活性氧，避免细胞受损。当 xCT、GPX4 蛋白水平损耗，脂质活性氧累积造成脂质过氧化，最终导致胞膜受损、细胞死亡，此为铁死亡核心 xCT/ GSH/ GPX4 路径。

 

简单说，铁死亡有 2 关键特征：

● 一定有 “脂质过氧化”

● xCT、GPX4 蛋白水平下降

 

这 2 大特征可用 arigo 铁死亡抗体组合包 (ARG30337) 轻松检测。

 

除了核心路径，另有 FSP1/DHODH/CoQ10、GCH1/BH4/DHFR 两路径分别以 CoQ10、BH4 作为抗氧化剂来避免脂质过氧化与铁死亡。

 

 

铁死亡调控

 

铁死亡的调控与成因高度相关，影响因子包含 GSH 代谢、铁离子、脂质。

 

GPX4、xCT

GPX4、xCT 是避免铁死亡最关键蛋白，其蛋白水平与活性直接影响铁死亡是否发生。GPX4 与 xCT 水平受到抗氧化反应关键转录因子 Nrf2 調控，当 Nrf2 被氧化应激活化会激活多条抗氧化通路，其中通过促进 GPX4 与 xCT 基因转录 可抑制铁死亡。因此铁死亡与 Nrf2 研究常同步进行。

 

arigo 的 Keap1-Nrf2-ARE 通路抗体组合包 (ARG30345) 方便研究 Nrf2 与铁死亡的调控。

 

 

GSH 代谢

GPX4 通过消耗 GSH 来避免铁死亡，若 GSH 量不足，一样会导致铁死亡。GSH 的原料是胱氨酸 (Cystine)，由 xCT (胱氨酸/谷氨酸逆向转运蛋白) 从胞外转运而来，随后经蛋白酶作用生成 GSH。xCT 与 GSH 生成蛋白酶越多，越能避免铁死亡，而这些蛋白也是受 Nrf2 转录调控的。

 

胞浆铁离子含量

胞浆内的铁离子是导致脂质过氧化的关键因子，影响铁离子含量的蛋白参与铁死亡调控。当转铁蛋白受体 (TfR) 运输太多铁离子进胞浆、若铁蛋白 (Ferritin) 未能妥善储铁 (例如被铁自噬而无法储铁)，导致铁离子过多诱发铁死亡。相反的，通过膜铁转运蛋白或外泌体将铁离子送出胞外，减少胞浆铁离子即可避免铁死亡。

 

胞浆脂质含量

除了芬顿反应，脂类代谢也会产生脂质活性氧、导致脂质过氧化，主要是 ACSL4/ LPCAT3/ 15-LOX 通路。另外 p53 也通过促进脂类代谢蛋白表达 (如12-LOX、SAT1) 调控铁死亡。

 

另外，胞浆脂质过多也是导致脂质过氧化的因子之一。当脂滴 (lipid droplets) 被自噬降解 (称为脂噬) 释放游离脂肪酸，促使脂质过氧化、导致铁死亡。

 

 

铁死亡疾病

 

铁死亡与许多疾病有关。许多癌细胞发现 xCT 过表达，而诱发铁死亡能促进癌细胞死亡，这一发现为抗癌药物研发带来新思路，特别是针对耐药性癌细胞诱导铁死亡，以清除癌细胞。另外在阿尔茨海默病 (AD) 与帕金森病 (PD) 的病理过程中也发现铁死亡特征：脂质过氧化和铁离子平衡故障，在动物模式针对 GSH-GPX4 通路靶向治疗可起到保护作用。这些发现让铁死亡在药物研发，不论是诱导癌细胞死亡或是减缓神经退行性疾病病程，均显示出巨大的潜力。