【文献解读】摆脱抑郁！抑制 mPFC 的 GABA 能中间神经元让你和抑郁症说再见

抑郁症是一类常见的精神情感障碍性疾病，目前的治疗药物主要是单胺类，往往需要几周到几个月才能产生治疗效果，但有三分之一的服药患者存在治疗耐药的现象，有明显的时间滞后性和低效性。Ketamine 和东莨菪碱能产生快速（2-24 小时内）和持续（7 天）的抗抑郁作用，但其中的机制并不是很清楚。

主流研究认为 GABA 和谷氨酸系统功能失调是抑郁症发病的关键因素，GABA 中间能神经元通过靶向谷氨酸锥体神经元的特定区域，调控谷氨酸神经元的可兴奋性。最近科学家们在皮层鉴定出三类不重叠的 GABA 中间能神经元，分别是小清蛋白中间神经元（Parvalbumin，PV）、生长抑制素中间神经元（Somatostatin, SST）和离子型 5-HT 受体 3 中间神经元，在抑郁症中发现 SST 和 PV 中间神经元功能的改变。基于以上研究，研究人员提出以下假设：Ketamine 和东莨菪碱通过作用阻断 GABA 中间神经元上的 NMDA 受体和 Ach-M 受体，抑制中间神经元导致兴奋性神经元激活，刺激 mPFC 发生快速而持续的突触变化，进而产生抗抑郁作用。

研究人员在 Gad1-Cre 小鼠上采用化学遗传学手段抑制 mPFC 的 GABA 神经元，脑膜片钳记录给予 CNO 后出现外向整流电流（Fig.1B）。考虑到 CNO 的半衰期很短，研究人员在给予 3 倍剂量的 CNO 后 4 小时进行行为学检测，发现产生快速抗抑郁的作用（Fig.1E）。在此条件下记录兴奋性神经元和抑制性神经元的电流，发现给予 CNO 后能抑制 GAD 中间神经元的 IPSC，增加锥体神经元的 EPSC（Fig.1G-H）。
 

 

Fig1. 抑制 mPFC 脑区的 GABA 能中间神经元产生快速抗抑郁效应

接着研究人员将 hM4DGi 表达在 SST-Cre 和 PV-Cre 小鼠的 mPFC 脑区，发现给与 3 倍剂量的 CNO，均能产生抗抑郁效应（Fig.2D/2G），并且给与 CNO 均能增加 mPFC 的 C-FOS 阳性细胞的数量（Fig.2H）。
 

 

Fig 2. 化学遗传学抑制 SST/PV 中间神经元产生快速抗抑郁效应

VGluT1 与突触功能密切相关可以反映突触活性，研究人员将 h M4DGi 表达在 SST-Cre 和 PV-Cre 小鼠的 mPFC 脑区，通过荧光标记发现，抑制 SST/PV 神经元能增加 VGluT1 的表达，而在对照组上并未发现这一现象。
 

 

Fig 3. 化学遗传学抑制 SST/PV 中间神经元增加 VGluT1 的表达

为了验证东莨菪碱的快速抗抑郁效应是通过激活 GABA 能中间神经元实现的，研究人员在 GAD1-Cre、SST-Cre 和 PV-Cre 小鼠的 mPFC 表达 hM3DGq 激活中间神经元。发现东莨菪碱的快速抗抑郁效应能被激活的 GABA 能中间神经元所阻断（Fig4D/G/J）。
 

 

Fig 4. 激活 GAD1、PV、SST 中间神经元阻断东莨菪碱的快速抗抑郁效应

以往研究显示东莨菪碱能快速增加 mPFC 的突触数量和增强突触功能。研究人员发现给与东莨菪碱能增加 PSD95、SYN1 和 VGluT1 的表达。而化学遗传学激活 mPFC 脑区的 SST 和 PV 能中间神经元，能阻断东莨菪碱诱导的 VGluT1 表达的增加（Fig5F/G）。
 

Fig 5.  激活 PV/SST 中间神经元抑制东莨菪碱导致的 VGluT1 增加

总而言之，本文通过不同类型的基因鼠，结合化学遗传学、组织膜片钳、免疫荧光、生化检测、药理学等技术手段，发现快速抗抑郁药东莨菪碱通过抑制 GABA 能中间神经元进而激活谷氨酸能锥体神经元，增加谷氨酸的释放，促进可塑性的快速变化。并且直接抑制 SST 或 PV 能中间神经元能产生快速抗抑郁的效应。本研究阐明了快速抗抑郁的新机制，为开发调节 GABA 能神经元的快速抗抑郁药物奠定基础。

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