Nature：神经元修剪机制可能参与阿滋海默症致病机制

神经元修剪机制可能参与阿滋海默症致病机制

正常发育过程中的神经元修剪 (neuronal pruning)机制可能和阿滋海默症的神经退化现象有关。

 -类淀粉蛋白(beta-amyloid)是由其位于细胞膜上的前身蛋白(beta-amyloid precursor protein, APP)经由酵素切割后所释出的片段。过去几年的研究结果认为， -类淀粉蛋白与其在脑中沉淀所形成的斑块可改变邻近神经元的形态及生理功能，是造成阿滋海默病症的重要原因 [注一]。然而，目前对于 -类淀粉蛋白如何启动讯息传递机制，进而造成神经退化，仍然未知。此外，由于一些 -类淀粉蛋白抗体药物在医疗测试中并无显着疗效，因此科学家怀疑其实可能有其它的致病机制存在。

美国加州基因科技公司(Genetech, Inc.)以及沙克研究院(Salk Institute)的研究小组最近发现，在缺乏神经生长因子的状况下，APP位于细胞外的蛋白质片段N-APP被切割释出，并活化属于TNF受体家族 (tumor necrosis factor receptor superfamily)的DR6 (death receptor-6)；DR6则进一步透过与细胞凋亡有关的蛋白脢引起神经元细胞本体或是轴突的退化。而在DR6基因剔除小鼠的实验中，可观察到大脑中有数量过多、且位置错误的视网膜节细胞(retina ganglion cell)投射，显示DR6的确参与了正常发育过程中神经元的修剪过程。

由于DR6以及APP在成体脑中均有表现，而且DR6在人类大脑中受阿滋海默症影响的热点脑区有高度表现。这些发现指出N-APP/DR6机制可能不只被用于发育早期的神经元修剪，也可能参与成体脑中神经网路的可塑性，以及因受伤或疾病所造成的神经退化。

目前虽仍未有证据指出此一机制在阿滋海默症模式动物中被活化，但此研究成果提供了一个研究阿滋海默症致病机制的新方向。

[注一] Haass, C. and Selkoe, D. J., Soluble protein oligomers in neurodegeneration: lessons from the Alzheimer’s amyloid b-peptide. Nature Rev. Mol. Cell Biol. 8, 101–112, 2007

原始论文：
Nikolaev A. et al., APP binds DR6 to trigger axon pruning and neuron death via distinct caspases. Nature 457, 981–989, 2009