Int J Biol Macromol：蒙国宇/王华锋/张浩团队揭示 ZNF384 重排型白血病的转录调控机制与潜在治疗靶点

2026 年 10 月 28 日，上海交通大学医学院附属瑞金医院蒙国宇团队联合瑞金医院老年医学中心张浩团队及浙江大学医学院附属第一医院王华锋团队，在 International Journal of Biological Macromolecules 在线发表题为「Structures and therapeutic mechanisms in ZNF384-r B-cell acute lymphoblastic leukemia」的研究论文。该研究解析了 ZNF384 关键锌指结构域的晶体结构，揭示其识别 DNA 并调控下游基因的分子基础，鉴定出与患者预后相关的下游靶基因 ID2，并在细胞及患者来源异种移植小鼠模型中探索了靶向干预的治疗潜力。

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B 细胞急性淋巴细胞白血病（B-cell acute lymphoblastic leukemia，B-ALL）是一类具有高度异质性的血液系统恶性肿瘤。染色体重排产生的融合转录因子能够改变细胞的基因表达程序，干扰正常分化并促进异常增殖，是白血病发生的重要驱动因素。ZNF384 重排（ZNF384 rearrangement，ZNF384-r）是 B-ALL 的重要分子亚型之一，其融合伙伴包括 TCF3、EP300、CREBBP 和 TAF15 等。不同融合蛋白通常保留 ZNF384 的锌指区域，但这些结构如何参与 DNA 识别、如何激活致病性转录程序，以及能否据此寻找有效干预靶点，仍有待深入阐明。

蒙国宇团队长期围绕 B-ALL 中转录因子异常的致病机制开展研究，此前在 DUX4 重排、MEF2D 融合蛋白的结构功能及下游调控等方面取得系列进展。本次研究进一步聚焦 ZNF384 重排，将结构生物学、多组学分析与药物干预实验相结合，探寻融合转录因子驱动白血病的关键环节。

研究团队首先比较了 ZNF384 不同锌指片段与 DNA 的结合能力，并解析了分辨率为 2.0 Å 的第三、第四锌指（ZF3–4）晶体结构。在此基础上，结合 AlphaFold3 结构预测、小角 X 射线散射及生物层干涉实验，建立并验证了 ZNF384 锌指区域与 DNA 相互作用的结构模型。结果支持 ZF2–4 构成识别富含腺嘌呤 DNA 序列的核心模块，其中锌指的 α 螺旋参与 DNA 大沟识别，为理解 ZNF384 融合蛋白的基因组靶向机制提供了结构依据。

基于结构模型，研究团队通过定点突变鉴定出 ZF3 中的 Q68 和 ZF4 中的 Q98 两个关键氨基酸位点。对这些位点进行突变后，TCF3-ZNF384 融合蛋白激活下游基因转录的能力明显降低。在白血病细胞中，相关突变也削弱了融合蛋白引起的异常基因表达变化。上述结果说明，ZNF384 锌指区域的 DNA 识别能力是融合蛋白发挥异常转录调控作用的重要基础。

图 1  ZNF384 关键锌指结构域及 DNA 结合模型。展示 ZF3–4 晶体结构、表面特征与 DNA 结合预测模型（选自原论文图 1B–D）。

为进一步追踪这一结构功能关系所对应的下游调控网络，研究团队整合了既往 1,223 例 B-ALL 患者的转录组数据和 10 例新增 ZNF384-r 病例，结合加权基因共表达网络分析、细胞转录组测序及 CUT&Tag 染色质结合分析，逐步筛选出 15 个高可信度的直接下游靶基因。其中，DNA 结合抑制因子 2（inhibitor of DNA binding 2，ID2）受到重点关注。研究发现，TCF3-ZNF384 能够结合 ID2 相关调控区域并增强其表达，而 Q68、Q98 位点突变则明显削弱这一作用，将 DNA 识别界面与 ID2 异常激活直接联系起来。

ID2 参与细胞增殖与分化调控，其异常表达可能影响 B 细胞正常发育。研究团队进一步分析了 ZNF384-r 患者的临床结局，发现 ID2 表达与预后之间存在非线性关联：在原有 41 例及扩增至 51 例的分析队列中，ID2 表达位于第三四分位区间（Q3，即第 50 至 75 百分位）的中高表达亚组呈现较差预后。转录组分析还显示，该亚组伴有淋巴细胞分化及免疫调节相关基因集活性降低的特征。这一发现提示，评估 ID2 的潜在预后价值，需要结合其表达区间及所处的生物学背景。

在干预研究中，团队采用用于抑制 ID2 的工具化合物 Helichrysetin（HEL）开展细胞实验。携带 EP300-ZNF384 融合的 JIH-5 细胞在受测 B-ALL 细胞系中表现出较高敏感性，其半数抑制浓度约为 3.74 μM。HEL 处理后，细胞 ATP 水平下降、凋亡增加，并出现线粒体肿胀及嵴结构损伤；同时，p53、PUMA、BAX 及 caspase 相关蛋白发生变化，提示线粒体凋亡通路参与其抗白血病作用。

为评价体内干预效果，研究团队使用 TCF3-ZNF384 阳性患者的白血病细胞建立患者来源异种移植（patient-derived xenograft，PDX）小鼠模型。与溶剂对照相比，HEL 治疗显著延长了小鼠生存期，降低了白血病细胞负荷，并减轻肝脾等器官的白血病浸润。HEL 与阳性对照药物长春新碱均显示抗白血病作用，两组生存差异未达到统计学显著性。给药后的早期转录组变化还涉及淋巴细胞分化、造血调控及凋亡等过程，为进一步研究其作用机制提供了线索。

图 2 HEL 在 TCF3-ZNF384 患者来源小鼠模型中的干预效果。展示生存曲线、脾脏大小与重量，以及骨髓中人源白血病细胞比例（选自原论文图 6A–C）。

该研究将 ZNF384 融合蛋白的 DNA 识别、下游 ID2 异常表达与药物干预联系起来，为理解 ZNF384-r B-ALL 的发病机制提供了新的依据，也为探索这一分型的治疗策略提供了临床前支持。目前，HEL 的靶向特异性仍需进一步遗传学验证，其抑制活性仍有待提高，潜在脱靶效应及安全性也需进一步评估。围绕 ZNF384–ID2 调控轴开发效力更强、选择性更高的干预分子，并探索合理的联合治疗方案，是后续值得推进的研究方向。

上海交通大学医学院附属瑞金医院蒙国宇教授和浙江大学医学院附属第一医院王华锋教授为论文共同通讯作者。王俊飞、邓小雨、于晓敏和张浩为论文共同第一作者。

本研究获得国家自然科学基金、上海市科学技术委员会、国家转化医学研究中心（上海）、上海广慈转化医学研究发展基金会、上海市教委高峰临床医学资助项目及上海高校特聘教授（东方学者）岗位计划等支持，并得到上海同步辐射光源相关线站及上海交通大学高性能计算中心的技术支持。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.ijbiomac.2026.155061

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