Cancer Cell：缪煜轩团队揭示肿瘤起始干细胞代谢「驯化」中性粒细胞，塑造免疫豁免微环境驱动免疫治疗复发

癌症免疫治疗的兴起，为许多晚期癌症患者带来了新的希望。然而，肿瘤复发仍是临床面临的主要挑战之一。越来越多的证据表明，肿瘤起始干细胞作为肿瘤发生、维持和复发的「种子」 细胞，是导致治疗抵抗的关键，但其在免疫微环境调控中的作用仍知之甚少。

在肿瘤微环境中，中性粒细胞作为最丰富的免疫细胞之一，其功能状态与免疫治疗效果密切相关。值得注意的是，成功的免疫治疗往往伴随着强烈的中性粒细胞特征 ¹。更引人注目的是，近期研究表明，肿瘤相关中性粒细胞能够通过 MHCII 分子提呈新抗原，直接增强 T 细胞的抗肿瘤免疫应答 ²，这揭示了中性粒细胞在抗肿瘤免疫中具有重要的积极作用。

2025 年 12 月 5 日，芝加哥大学缪煜轩教授团队在 Cancer Cell  杂志上发表了题为 Tumor-initiating stem cells fine-tune the plasticity of neutrophils to sculpt a protective niche 的研究论文。该研究综合利用单细胞转录组、空间转录组、遗传谱系示踪等多种技术，揭示了肿瘤起始干细胞通过特异性激活脂肪酸代谢通路，主动「驯化」肿瘤-基质交界处的 TANs，使其维持免疫抑制状态，从而为自己打造一个局部「免疫豁免」微生态，最终导致免疫治疗失效和肿瘤复发的全新机制。

1. 免疫治疗「激活」大部分中性粒细胞，但交界区存在「顽固」群体

研究团队首先利用自发性小鼠鳞状细胞癌（SCC）模型，发现 PD-L1 阻断抗体联合 CD40 激动剂治疗能有效诱导肿瘤消退。单细胞转录组分析显示，治疗前肿瘤相关中性粒细胞高度异质，但整体呈免疫抑制状态。治疗后，大部分中性粒细胞被成功「重编程」：其干扰素反应信号通路被强烈激活，抗原呈递能力增强，并获得促进 T 细胞抗肿瘤功能的能力。

然而，空间转录组学和多重荧光成像揭示了一个关键现象：在肿瘤-基质交界处，始终存在一群「顽固」的中性粒细胞。它们对免疫治疗诱导的干扰素信号「无动于衷」，持续高表达促肿瘤和免疫抑制相关基因，宛如一块无法被「激活」的灰色地带。

2. 锁定关键调控者：高表达 SOX2 的肿瘤起始干细胞

肿瘤-基质交界区是已知的肿瘤起始干细胞富集区域。为了鉴定驱动免疫抑制微环境的关键因子，研究团队通过转录组分析与功能筛选，发现高表达 SOX2 的肿瘤起始干细胞是维持中性粒细胞免疫抑制功能的核心调控者。这些干细胞能有效阻断其周围中性粒细胞的干扰素应答与功能转化，而敲除 SOX2 则可恢复中性粒细胞的抗肿瘤潜力。尤为关键的是，中性粒细胞所处的空间位置 —— 是否邻近 SOX2 高表达的肿瘤起始干细胞 —— 直接决定了它们对免疫治疗的响应与否：位于该生态位内的中性粒细胞维持免疫抑制，而远离该区域者则易被重编程为抗肿瘤状态。

3. 代谢对话是关键：SOX2-FADS1-PGE2 信号轴

机制探寻中，研究团队将目光投向代谢调控。他们发现，SOX2 能直接结合并激活脂肪酸去饱和酶 1（FADS1）基因的表达。FADS1 是合成多不饱和脂肪酸花生四烯酸（AA）的关键酶。研究证实，SOX2 高表达的肿瘤细胞通过 FADS1 显著提升了其微环境中的 AA 水平，并进一步代谢生成前列腺素 E2（PGE2）。

PGE2 是「驯化」中性粒细胞的关键信使。它能通过抑制干扰素信号通路激活，特别是关键分子 STAT1 的磷酸化，从而阻断其获得抗肿瘤功能。重要的是，无论是通过基因编辑特异性敲除中性粒细胞上的 PGE2 受体，还是使用临床常见的 COX-2 抑制剂（如阿司匹林、塞来昔布）阻断 PGE2 合成，均能成功「解救」被抑制的中性粒细胞，恢复其抗肿瘤能力，并瓦解由这些中性粒细胞为肿瘤起始干细胞构筑的局部免疫「防护盾」。这最终证明，靶向 SOX2-FADS1-PGE2 信号轴，能增强免疫治疗效果并显著降低肿瘤复发率。

总结与意义

这项研究系统揭示了肿瘤起始干细胞通过代谢途径特异性调控肿瘤-基质交界处中性粒细胞功能的新机制，为理解肿瘤免疫抑制微环境的形成提供了重要理论依据。研究结果表明，靶向 SOX2-FADS1-PGE2 信号轴可能成为预防免疫治疗耐药和肿瘤复发的新型联合治疗策略，具有重要的临床转化价值。

芝加哥大学缪煜轩教授为本文的通讯作者。芝加哥大学郭维杰博士和栾静韵博士为共同第一作者。芝加哥大学 Breanna Bertacchi，Diana Bolotin， Mark W. Lingen, Alexander T. Pearson, Evgeny Izumchenko, Ari J. Rosenberg， Nishant Agrawal, and Everett E. Vokes 为本研究提供了重要临床样本支持；京都大学 Siwakorn Punyawatthananukool, Shuh Narumiya, 西班牙卡洛斯三世国家心血管研究中心 Iván Ballesteros, 杜伊斯堡-埃森大学 Matthias Gunzer 和耶鲁大学 Andrés Hidalgo 为本研究提供了重要动物模型。

参考文献

1 Gungabeesoon, J. et al. A neutrophil response linked to tumor control in immunotherapy. Cell 186, 1448-1464 e1420, doi:10.1016/j.cell.2023.02.032 (2023).

2 Wu, Y. et al. Neutrophil profiling illuminates anti-tumor antigen-presenting potency. Cell 187, 1422-1439 e1424, doi:10.1016/j.cell.2024.02.005 (2024).

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