Nature 背靠背：骆利群院士团队实现神经环路重编程 | 一作之一已回国加入西湖大学

大脑中数十亿神经元如何实现精准连接，是神经科学领域的核心难题。2025 年 11 月 19 日，斯坦福大学骆利群团队在《自然》杂志背靠背发表两项突破性研究，以果蝇嗅觉系统为模型，不仅揭示了突触特异性由细胞表面蛋白（CSP）的组合密码控制，更首次证明通过重写这一密码能够可预测地重构神经环路（图 1）。博士后吕程和博士生李卓然为共同第一作者。这两项工作将我们对神经环路组装的理解从描述性认知推进至可编程的新阶段。

图 1 | 骆利群团队近期发表的两篇文章。

精密的排斥机制：神经连接的「安全卫士」

果蝇触角叶为研究突触连接特异性提供了理想模型：约 50 种嗅觉受体神经元（ORN）的轴突与对应类型的投射神经元（PN）的树突在特定嗅小球形成一对一的精准连接（图 2）。在发育过程中，PN 树突首先建立区域性的粗线条图谱，随后 ORN 轴突沿着这些预分布的树突延伸出多个瞬时分支。接触到正确 PN 树突的轴突分支会被稳定下来，而与错误伙伴接触的分支则发生回缩。这种动态的「试错」过程暗示了超越简单吸引的主动排斥机制。

图 2 | 果蝇触角叶嗅觉受体神经元（ORN）与投射神经元（PN）的一对一精准连接。

为了解析这种排斥机制，研究团队利用单细胞转录组数据，聚焦于处理不同信息素的相邻嗅小球 VA1d 和 VA1v。通过系统性筛选，他们从 36 个候选基因中鉴定出三对关键的排斥性 CSP：Toll2–Ptp10D、Fili–Kek1 和 Hbs/Sns–Kirre。这些蛋白在 ORN 与 PN 之间呈现精确的反向表达模式 —— 例如，Toll2 在 VA1v-PN 中高表达，而其配对伙伴 Ptp10D 在 VA1d-ORN 中富集。这种互补的表达格局提示它们通过跨细胞信号传导来防止错误的突触接触。

功能实验充分证实了这些 CSP 的排斥作用。任一配对成员的缺失都会导致 ORN 轴突错误投射至邻近的非目标嗅小球；相反，过表达某一 CSP 能够主动驱动轴突或树突远离其正常伙伴，而这种错误导向现象可以通过敲低其配对 CSP 得到有效抑制。例如，在 VA1d-ORN 中过表达 Toll2 会排斥其伙伴 VA1d-PN 的树突，但当从 VA1d-PN 中去除 Ptp10D 后，这种错误靶向大多得到挽救（图 3）。这些精细的遗传学操作证明 Toll2 作为排斥性「配体」，Ptp10D 作为其「受体」，通过特异的跨细胞作用确保正确的 ORN-PN 配对。

图 3 | Toll2 与 Ptp10D 的跨细胞抑制。

组合编码的逻辑：从理解到重编程

Fili–Kek1 和 Hbs/Sns–Kirre 以类似的机制运作于不同的排斥通路中。有意思的是，单一信号的缺失通常只产生轻微的表型，而多重信号的共同扰动才会导致显著的连接错误，这凸显了排斥作用的组合性本质。研究人员还发现，这些排斥性 CSP 在触角叶的多个 PN 和 ORN 类型中被组合复用，每个 PN 类型高表达一至两种排斥信号，既有效排除错误连接，又保持对正确伙伴的可及性。

在第二项研究中，团队进一步探索了能否主动重写这一 CSP 密码来重构神经连接。通过单细胞 RNA 测序，他们系统表征了所有 ORN 和 PN 类型中数十种 CSP 的表达模式，发现每个 ORN-PN 对都由独特的 CSP 组合定义，形成指导突触伙伴选择的「组合密码」。

研究人员选择了一个信息素处理环路作为测试案例。DA1-ORN 检测抑制求偶的信息素 cVA，并通过其正常伙伴 DA1-PN 传递信号；而 VA1v-PN 则响应促进求偶的信息素 PA。通过精心设计的三重策略操控 DA1-ORN 中五个关键 CSP 的表达：增强与原伙伴的排斥、削弱与新伙伴的排斥、匹配与新伙伴的吸引信号，研究团队成功将 DA1-ORN 轴突几乎完全重定向至 VA1v-PN（图 4）。

图 4 | 经发育中重新编程，在成年果蝇中，DA1-ORN 脱离 DA1-PN 并与 VA1v-PN 重合。

从结构到功能：完整证据链的验证

这种解剖学上的连接重构伴随着完整的功能转化。通过双光子钙成像，研究人员发现重构后的 VA1v-PN 开始对原本不相关的 cVA 信息素产生强烈响应，表明功能性突触已经形成。更重要的是，行为实验显示经历重构的雄蝇对其他雄蝇的求偶行为显著增加（图 5），这与 cVA 现在激活一条促进而非抑制求偶的通路完全相符。

图 5 | 5 只神经网络重连的雄性果蝇形成的「求偶链」。

为了验证这一策略的普适性，团队成功将另一类 VA1d-ORN 重定向至三个不同的 PN 类型。尽管不同嗅小球的发育轨迹和局部环境存在差异，相同的组合逻辑依然适用，功能成像均证实靶 PN 获得了对新气味分子的特异性响应。

深远意义与未来展望

这两项研究共同揭示了神经连接的一个基本组织原则：突触特异性由 CSP 的组合密码精确调控，该密码巧妙平衡了对正确伙伴的吸引与对错误伙伴的排斥：排斥性 CSP 充当分子「禁止入内」标志，排除非伙伴并精炼潜在连接场。吸引性 CSP 则作为「欢迎垫」，稳定与适宜伙伴的接触。令人惊讶的是，即使在数十种 CSP 差异表达的复杂系统中，改变少数关键蛋白就足以重新指定连接关系。

这些发现深化了我们对分子导向系统中冗余性与简并性的理解。特异性并非源于单个分子，而是来自多维组合 —— 类似于由重叠字母表构成的单词。这种架构既提供了发育的鲁棒性，又为进化过程中的环路创新保留了灵活性。

展望未来，按意愿重编程神经连接的能力为理解大脑工作原理和开发新的神经疾病治疗策略开辟了全新途径。随着神经科学迈向机制性与合成性控制的时代，这套分子密码不仅将成为解码大脑连接图谱的关键，更为理性设计和修复神经环路提供了坚实基础。

该研究的主要作者之一吕程博士将于 2026 年初全职加入西湖大学生命科学学院。团队诚邀对探索大脑发育与功能机理有浓厚兴趣的青年学者加入。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41586-025-09768-4
https://www.nature.com/articles/s41586-025-09769-3

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