STTT：复旦大学葛均波院士团队开发特异性小分子抑制剂显著保护心肌细胞

心肌梗死已成为全球范围内导致疾病负担与死亡的首要原因。尽管紧急血管重建等治疗手段能够有效恢复缺血组织的血液灌注，而再灌注过程本身却可能引发额外的心肌细胞死亡和持续性心肌损伤。「心肌缺血-再灌注 (ischemia-reperfusion, I/R) 损伤是削弱再灌注治疗疗效的主要病理因素。心肌细胞死亡构成 I/R 损伤的核心病理特征。然而，现有研究表明，单一靶向某一种细胞死亡方式难以有效遏制 I/R 损伤的进展。ZBP1 作为一种公认的核酸感应蛋白，已被证实可激活炎症反应及多种程序性细胞死亡信号通路。然而，其在成年心肌细胞中的具体功能，特别是在缺乏外源性核酸配体条件下的作用机制，迄今仍不明确。

2025 年 10 月，复旦大学附属中山医院葛均波院士、孙爱军团队，于国际知名期刊  Signal Transduction and Targeted Therapy (IF:52.7)  发表题为「Z-DNA-binding protein 1 exacerbates myocardial ischemia‒reperfusion injury by inducing noncanonical cardiomyocyte PANoptosis」的论文。该研究系统阐明了 ZBP1 通过组装非经典 PANoptosome 驱动心肌细胞 PANoptosis 的分子机制，首次揭示了 ZBP1 在成年心肌细胞 I/R 损伤中的核心作用。研究开发的 ZBP1 特异性小分子抑制剂 MSB，在临床前模型中显示出显著的心肌保护效果，为心肌缺血再灌注损伤的防治提供了新靶点和新策略。

该研究通过在不同 I/R 阶段进行动态转录组分析，鉴定出一组显著富集于细胞死亡相关生物学过程的基因，其中 ZBP1 在小鼠 I/R 损伤模型及公共人类缺血性心肌病数据集中均呈现显著表达变化。进一步分析表明，心肌细胞是 I/R 损伤过程中 ZBP1 表达的主要细胞类型。缺氧/复氧刺激可诱导成年心肌细胞中多种细胞死亡标志物的上调，提示 PANoptosis 的发生，而 ZBP1 缺失则显著缓解该表型。

与传统细胞死亡抑制剂相比，心肌细胞特异性敲除 Zbp1 能更有效地抑制 I/R 诱导的 PANoptosis，并显著缩小心肌梗死范围。相反，在成年小鼠中特异性过表达心肌 Zbp1 可直接引发心脏结构重塑及心力衰竭。机制上，ZBP1 通过促进 ZBP1/RIPK3/CASP8/CASP6 PANoptosome 复合物的组装，驱动心肌细胞 PANoptosis 的发生。通过虚拟筛选结合实验验证，研究团队发现一种新型小分子化合物 MSB，其对 ZBP1 具有高结合亲和力，并在体外和体内模型中均表现出显著减轻心肌 I/R 损伤的作用。

综上，该研究揭示了 ZBP1 在介导心肌细胞 PANoptosis 中的关键作用，提示靶向 ZBP1 可能为防治心肌 I/R 损伤提供一种具有临床转化潜力的创新策略。

注：文中插图源于  Signal Transduction and Targeted Therapy

原文链接：

https://doi.org/10.1038/s41392-025-02430-5

来源：复旦大学附属中山医院、复旦大学校友会光华生命健康分会

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