IF 52.7 | 海军军医大学王红阳院士团队肿瘤学领域取得新进展

长期以来，组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）在血液肿瘤治疗中表现出色，但在实体瘤中的疗效却始终不尽如人意，其背后的关键机制一直成谜。

2025 年 10 月，海军军医大学王红阳院士/董立巍研究员团队在国际权威期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》（IF 52.7）上发表研究成果，揭示了肝脏型磷酸果糖激酶（PFKL）的一种「兼职」功能，并开发了一种治疗性肽 PFKL-552-572-R8，为增强组蛋白去乙酰化酶抑制剂在实体瘤中的临床应用开辟了新路径。

图 1：文章来源（Cell）

研究团队首先通过高通量药物筛选与全基因组 CRISPR-Cas9 技术，发现 PFKL 的表达水平与癌细胞对 HDACi 的敏感性高度一致 ——PFKL 高的癌细胞对药物敏感，而 PFKL 低的则产生耐药。这一调控作用独立于 PFKL 传统的糖酵解代谢功能。在体内外模型中，PFKL 的表达水平与 HDAC 抑制剂的抗肿瘤效果呈正相关，确立了 PFKL 作为预测 HDACi 疗效的一个潜在生物标志物。

图 2：肝型磷酸果糖激酶（PFKL）缺失会引发胆管癌细胞（CCA cells）对组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂的耐受性。

更为引人注目的是，PFKL 调控药效的方式完全颠覆了其作为糖酵解关键酶的传统认知。研究团队发现，PFKL 不依赖其代谢功能，而是「潜入」细胞核，直接结合在 I 类 HDAC 的锌离子活性中心上，本身就如同一个「内源性抑制剂」，有效降低了 HDAC 的活性，促进了组蛋白的乙酰化。不仅如此，PFKL 上的第 562 位苏氨酸残基还能与 HDACi 药物罗米地辛协同作用，像「分子胶水」一样稳定药物与靶点的结合，极大增强了抑制效果。

图 3：肝型磷酸果糖激酶（PFKL）在体内增强组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂的疗效。

针对这一机制，研究团队成功开发出一款能够模拟该作用的多肽药物 PFKL-552-572-R8。该多肽在多种低表达 PFKL 的实体瘤模型中，成功逆转了肿瘤的耐药性，显著提升了罗米地辛的疗效，为将 HDACi 疗法成功拓展至实体瘤领域提供了全新的靶向治疗策略。

参考文献：

Shang, T., Jiang, T., Tan, J. et al. The noncanonical function of liver-type phosphofructokinase potentiates the efficacy of HDAC inhibitors in cancer. Sig Transduct Target Ther 10, 341 (2025). https://doi.org/10.1038/s41392-025-02443-0

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41392-025-02443-0

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