楼振昆团队最新 Nature，颠覆传统认知！

在细胞分裂的每一个瞬间，DNA 复制和转录这两项核心生命过程都必须在同一条「高速公路」上同时运行。复制机器要在短时间内精准复制约 30 亿个碱基对，而转录机器则要读取基因信息生成 RNA，进而翻译成维持生命活动所需的蛋白质。问题在于，这两套「机器」共用同一条 DNA 模板，且复制的速度远快于转录，因此如同车流在高速路上「追尾」一般的意外几乎不可避免，从而导致 DNA 损伤的转录 – 复制冲突（transcription–replication conflicts, TRCs）频频发生。传统观点认为，如果两者方向一致（即同向 TRCs），风险较低，属于「擦肩而过」的事件，不会对基因组稳定性造成严重威胁。

然而，最新发表在《Nature》上的一项研究彻底颠覆了这一长期认知。来自美国梅奥诊所（Mayo Clinic）楼振昆教授团队的工作表明，同向 TRCs 并非无关紧要的偶发事件，而是在哺乳动物细胞中普遍存在，尤其是在长基因、高表达基因以及具有特定染色质修饰的区域中，其发生频率甚至远超传统认为危险的迎头碰撞。这些「看似友好」的同向冲突并不温和，反而像隐藏在基因组稳定性之下的「定时炸弹」，不仅可能阻滞复制进程，还会引发 DNA 断裂和染色体重排。面对这种高频且潜在致命的冲突，细胞如何感知、调节并化解，一直是生命科学领域悬而未决的重要谜题。

楼振昆团队的研究揭示了这一谜题的关键答案：一种名为 KCTD10 的蛋白质在其中发挥着核心作用。研究发现，KCTD10 是一个精巧的「双价传感器」，通过 C 端的 PIP-Box 结构稳定结合复制机器的核心组件 PCNA，同时还能识别转录机器 RNA 聚合酶 II（RNA Pol II）的尾部结构。当复制叉与转录复合体同向接近时，KCTD10 会架起二者之间的「桥梁」，在冲突位点发生二聚化或寡聚化，形成一个分子平台以招募 E3 泛素连接酶 CUL3，进而组装成具有催化活性的 CUL3–KCTD10 泛素化复合物。令人意外的是，这个复合物的修饰对象并非 RNA Pol II 本身，而是选择性作用于转录延伸因子 TCEA2（TFIIS 家族成员），从而抑制 RNA Pol II 的转录重启，诱导复合体构象改变，降低其与 DNA 的亲和力，为复制叉「腾出通道」。通过这种精密的分子调度机制，KCTD10 帮助复制机器顺利穿越冲突区域，避免 DNA 损伤并维持基因组完整性。

「它就像 DNA 上的『交通管制员』，能在复制叉与转录复合体即将发生碰撞的瞬间精准出手，调节分子『车流』秩序，防止灾难的发生。」楼振昆教授形象地解释道。正如交通秩序对于道路安全至关重要，KCTD10 对于基因组稳定性的维护同样不可或缺。

这项研究的意义远不止于基础科学层面，还为癌症治疗提供了新的思路。KCTD10 的缺失会导致基因组不稳定和突变积累，是肿瘤发生的重要驱动力；另一方面，KCTD10 缺失也使癌细胞在复制 – 转录冲突面前更加脆弱，成为精准打击的「软肋」。研究团队发现，KCTD10 缺陷细胞对 CHK2 抑制剂异常敏感，提示可通过联合用药策略在癌细胞最脆弱的时刻发动攻击。「如果我们理解这些过程在正常细胞中的工作方式，就能在癌细胞的薄弱环节精准出击。」研究的共同第一作者、梅奥诊所 MD-PhD 项目学生 Jake Kloeber 表示。未来，团队将进一步探索哪些癌症类型存在 KCTD10 缺失，并尝试利用现有或新型药物靶向这些「暴露弱点」的肿瘤细胞。

这项研究不仅重塑了我们对同向 TRCs 的认识 —— 它们不再是可以忽略的「擦肩而过」，而是细胞必须持续监控和精细调控的「决策节点」—— 也拓展了我们对泛素化功能的理解，证明泛素不仅是降解标签，还能像「分子扳手」一样调节大分子复合物的构象和功能。在这条狭窄的 DNA「高速公路」上，KCTD10 就是那位无形却高效的「分子交警」 ，在复制与转录即将相撞的关键时刻精准调度，为生命的准确传承和细胞的稳定运行保驾护航。

这项研究于 2025 年 10 月 8 日发表于《Nature》，由梅奥诊所肿瘤研究科主任楼振昆教授与黄金舟博士共同通讯指导，MD-PhD 学生 Jake A. Kloeber 与博士后陈斌为共同第一作者。楼教授为国际 DNA 损伤应答领域的知名专家 (AAAS fellow) ，现任美国 Mayo Clinic 肿瘤研究科主任、癌症中心肿瘤基因组学科联合主席，长期致力于基因组稳定性，DNA 损伤修复及肿瘤治疗机制的研究，同时担任 NIH 等多个科研基金的评审专家。迄今为止，楼教授以通讯作者身份在 Nature，Cell，Cancer Cell，Cancer Discovery, Nature Cell Biology, Nature Cancer, Molecular Cell 等国际顶级期刊发表多篇高影响力论文。其实验室已培养出数十位获得国家高层次人才计划支持或已独立担任 PI 的优秀科研人员。目前，楼振昆教授实验室尚有博士后岗位空缺，欢迎对基因组稳定性调控、DNA 损伤修复、肿瘤发生机制与靶向治疗等方向感兴趣的博士加入团队，共同探索生命科学前沿。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41586-025-09585-9

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