全球首例 | 安徽医科大学实现猪-人活体肝移植，基因编辑供肝存活 171 天
2025-10-24 18:00点击次数：62
关键词：全球器官短缺危机持续加剧，世界卫生组织数据显示每年数万患者在等待移植期间死亡。异种移植作为潜在解决方案，近年来在心脏与肾脏领域取得突破 —— 美国 FDA 已批准基因编辑猪器官的临床试验。肝脏因其复杂的代谢与免疫调节功能，成为异种移植的最后堡垒。2024 年，中美团队先后在脑死亡受体中实现猪肝体外灌注（3 天）及异种移植（10 天），但活体移植始终未能突破。
2025 年 10 月 8 日，安徽医科大学第一附属医院孙倍成、魏宏江团队在肝病学顶刊 Journal of Hepatology （IF: 25.7）发表题为「Genetically engineered pig-to-human liver xenotransplantation」的里程碑研究。团队通过 CRISPR-Cas9 技术构建 10 基因修饰猪模型，成功将 514 g 猪肝移植至 71 岁肝癌合并肝衰竭患者体内，实现三大突破：
全球首例活体功能性存活：移植物持续分泌胆汁（峰值 400 ml/d）并合成凝血因子
排斥控制：基因编辑有效规避超急性排斥反应
生存纪录：患者总生存期达 171 天，显著超越既往记录
手术方案与早期响应
患者因乙肝肝硬化合并巨块型肝癌（肿瘤直径 >15 cm，AFP>100,000 ng/mL），残肝体积仅 41.79%，无法耐受肝切除或常规肝移植。
经多学科团队评估并获伦理批准，实施急诊肿瘤切除+辅助性异种肝移植：
供肝：10 基因编辑猪肝（514 g），异位植入右肝窝并行胆管外引流（图 1C）
术后响应：移植物即刻分泌胆汁，第 16 天达峰值 400 ml/d（图 1F, 图 2），肝肾功能指标趋稳
图：围手术期信息
为评估移植猪肝的代谢功能，研究者系统监测了术后 45 天内患者胆汁酸谱及白蛋白动态。数据显示：
猪源性胆汁酸（HCA、GHCA 等）术后第 1 天即显著升高，第 3 天达峰值 7004 nM，反映移植物早期代谢活性。虽在第 5 天降至 3452 nM，但经巴利昔单抗干预后第 9 天恢复至 13309 nM。第 19-21 天出现短暂下降（最低 2893 nM），干预后第 31 天复升至 10013 nM。
人源性胆汁酸呈同步波动趋势：血清糖胆酸（GCA）第 9 天达 5087 nM，第 21 天降至 1755 nM 后逐渐恢复。
胆汁酸比例变化：术后第 1 天猪/人初级胆汁酸比值从 0.014 骤增至 1.811，证实移植物有效代偿肝功能。
白蛋白分析：术后第 1 天即检测到猪白蛋白，且猪/人白蛋白比值较胆汁酸更稳定（图 3D-E），提示其作为肝功能指标的可靠性。
图：异种移植患者的胆汁酸和白蛋白测量值
移植肝功能评估显示，猪源性凝血因子在术后第 1 天即呈现高表达状态，其中凝血因子 VIII（FVIII）血浆浓度达 350,972 pg/mL，经巴利昔单抗干预后第 27 天维持在 323,957 pg/mL。值得注意的是，猪 FVIII 峰浓度超人源基准达 340 倍，显著破坏凝血稳态。
凝血系统呈现多重紊乱：凝血酶原时间（PT）与活化部分凝血活酶时间（APTT）显著缩短，纤维蛋白（原）降解产物（FDP）和 D-二聚体持续升高，血小板计数 24 小时内锐减。伴随持续高凝状态，CT 影像发现辅助肝肝静脉末端结节性血栓，虽经依诺肝素抗凝治疗未进展。
上述证据表明，猪源性凝血因子的超高表达引发跨物种凝血失衡，构成异种肝移植的核心管理挑战。
图：凝血系统与血栓的形成
移植后第 10 天，对辅助异种猪肝进行活检。病理评估显示，移植肝门脉区仅见稀疏淋巴细胞浸润（RAI 持续为 1），免疫荧光检测提示中度 IgM 沉积伴弱 C4d 阳性，补体成分（C1q/C3c/C4c/C5b）呈轻度沉积，证实基因编辑有效控制排斥反应。
影像学动态监测发现：自体左肝体积由 510.17 cm³ 增至 610.6 cm³（增长 19.7%），而辅助猪肝体积术后早期扩张至 1286.92 cm³ 后回缩至 995.9 cm³，且血流灌注正常，印证双肝功能性共存。
图 : 超急性或急性排斥反应，伴有左肝再生
术后第 25 天患者出现心肌损伤征象，肌钙蛋白水平 8 天内由 0.0679 ng/ml 急剧升至 0.9496 ng/ml，心脏 MR 显示急性炎症改变。至第 31 天病情恶化：血小板骤降至 17×10⁹/L，血红蛋白 <90 g/L，裂红细胞比例达 4.0%，伴持续蛋白尿及 LDH 升高。
实验室确诊异种移植相关血栓性微血管病（xTMA）：
终末补体复合物 sC5b-9 = 353 ng/ml
血清补体活性 CH50 峰值 1514 U/ml
补体旁路途径激活（Bb/C4b↑）
治疗立即调整免疫抑制方案（停用西罗莫司/他克莫司，换用巴利昔单抗），并予依库珠单抗（900 mg×2 次）抑制膜攻击复合物。但干预无效：血小板持续下降（11×10⁹/L），乳酸升高伴意识障碍，多器官功能进行性衰竭。鉴于持续补体激活及左肝代偿性增生（体积增加 19.7%），团队于第 38 天行急诊移植物切除。
术后病理证实 xTMA 特征：
微血管广泛纤维蛋白血栓
补体沉积显著增加（C5b↑/C4d↑）
血管性血友病因子（vWF）强表达伴免疫浸润
移植物移除后 sC5b-9 迅速复常，猪源凝血因子消失，AFP 降至 19.88 ng/ml，证实自体肝功能恢复。
图 : xTMA 和异种移植物切除的证据
术后第 135 天，患者出现上消化道突然出血，保守措施无效后需紧急内镜下止血。再出血发生在第 138 天和第 148 天，每次都需要重复内镜止血。
术后第 142 天，数字减影血管造影（DSA）勾勒出两条从脾静脉干产生的胃底静脉曲张支流，在眼底形成一个大的、连通的静脉曲张丛（PTVE 前，左侧和中部）。然后对胃底静脉曲张进行经皮经肝静脉曲张栓塞术（PTVE）。脾静脉干完成血管造影（PTVE 术后，右）显示完全闭塞，宫底静脉曲张丛无混浊。
尽管采取了这些干预措施，但随后还是反复出血，患者在术后第 171 天死亡。
图 : 复发性上消化道出血和静脉曲张处理
本研究首次实现活体基因编辑猪肝移植，成功规避超急性排斥反应并维持 31 天功能存活，但 xTMA 的难治性揭示需基因层面优化。此突破跨越了异种移植从脑死亡模型到活体应用的鸿沟（生存期 171 天），锁定凝血-补体轴为长期存活关键靶点。
来源：丁香通研选
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