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北京大学徐成冉团队为糖尿病再生治疗提供新方案

北京大学徐成冉团队为糖尿病再生治疗提供新方案

2025-10-21 18:00点击次数：63

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2025 年 10 月 20 日，北京大学基础医学院、北大-清华生命科学联合中心、女性生育力促进全国重点实验室徐成冉课题组在国际学术期刊 Developmental Cell 发表题为「Reconstructing human pancreatic gene networks enhances stem cell-derived β cell induction」的研究论文。该研究系统解析了人类胰腺发育的基因共表达网络（gene co-expression network, GCN），并基于此建立了新型人类干细胞胰岛诱导策略，将诱导周期缩短至三周以内、β 细胞比例提升至约 70%，显著降低了生产成本，并在糖尿病小鼠中实现血糖恢复和长期稳态，为干细胞治疗糖尿病提供了新的理论与技术框架。

研究团队通过整合人类与小鼠胚胎胰腺的单细胞转录组数据，构建了覆盖胰腺谱系形成全过程的基因调控网络，揭示胰腺多步分化过程受三个关键模块协同控制：由 FOXA1、SOX17、HHEX、ONECUT1 等转录因子主导的模块 I 负责从内胚层向胰腺前体的过渡；NR5A2、PTF1A、SOX9、PDX1 等模块 II 驱动胰腺内分泌前体细胞命运决定；NGN3、NEUROD1、ISL1、PAX4 等组成的模块 III 则控制胰岛内分泌细胞（包括 β 细胞）的形成。比较分析显示，尽管人类与小鼠胰腺发育具有相似的三模块框架，但在模块组成及背 — 腹胰祖细胞发育倾向上存在显著差异，提示以人类特异的网络蓝图为基础设计体外诱导体系至关重要。

长期以来，如何跨越自然发育（in vivo）与实验室干细胞分化（in vitro）之间的鸿沟一直是再生医学的重大挑战。研究团队指出，只有系统比较两者的异同，才能实现更高保真度的体外诱导。为此，他们引入 GCN 分析方法，以网络层面的整体视角替代传统依赖「标志基因」或「阶段划分」的局部分析，建立了一个可量化、可映射的跨系统框架，从根本上实现了体内发育与体外分化过程的「桥接」。

基于这一认识，研究团队系统评估了三种主流干细胞诱导胰岛方案（Protocols A–C），发现其普遍存在未能重建人类在体 GCN 结构的问题，导致 β 细胞分化周期长、产率低、功能不完善。为突破这一瓶颈，团队创新性提出「Protocol D」，通过延长早期诱导阶段并强化 Wnt 与 Activin 信号，成功重构了人类胰腺发育中的三模块网络架构。单细胞转录组与染色质可及性分析显示，该策略显著降低胰腺前体细胞的胃肠分化偏向，促进高质量胰腺前体的生成，进而在短期内高效生成功能性胰岛 β 细胞。仅需 19 天即可获得约含 70% β 细胞的人类胰岛，这些胰岛在糖尿病小鼠体内能够迅速恢复血糖稳态并长期维持功能。

进一步验证显示，Protocol D 在多种人胚胎干细胞和诱导多能干细胞系中均表现出高度稳定性，重构的三模块网络结构与人类体内胰腺高度一致，展现出良好的普适性与临床转化潜力。相比传统诱导周期更长、成本更高的方案，Protocol D 显著缩短培养时间并降低试剂和人力消耗，为未来实现大规模、低成本干细胞胰岛生产提供了切实可行的解决方案。

「我们希望通过理解并重建胰腺发育的『基因网络蓝图』，实现从干细胞到功能性胰岛的高效再生。」项目负责人徐成冉教授表示，「这项研究不仅显著提升了 β 细胞诱导效率，为糖尿病干细胞治疗提供了新思路，也极大地降低了实验与生产成本，为相关技术的临床转化与产业化应用创造了条件，并为其他器官的体外诱导分化提供了可借鉴的机制框架。」

该成果在基础研究与临床转化层面均具有深远意义。一方面，它为理解人类胰腺发育的系统调控提供了全新视角，奠定了以基因调控网络生成为核心的干细胞分化研究范式；另一方面，Protocol D 为标准化、低成本生产功能性胰岛细胞提供了可推广的技术基础，有望加速干细胞 – 胰岛移植疗法的临床应用。