NC：空军军医大学王琳/窦科峰团队揭示衰老肿瘤血管内皮细胞促进糖尿病相关胰腺癌进展

近日，空军军医大学西京医院肝胆外科王琳教授、窦科峰院士在知名学术期刊《自然·通讯》（Nature Communications）在线发表了题为「Diabetes reshapes pancreatic cancer associated endothelial niche by accelerating senescence」的研究论文，解析合并糖尿病的胰腺癌肿瘤微环境中内皮细胞的表型改变。

流行病学调查结果显示，新发和长期罹患糖尿病均是胰腺癌发病的危险因素，合并糖尿病的胰腺癌患者约占所有胰腺癌患者的 35-50%，这部分患者的中位生存期更短，原发肿瘤负荷更大，淋巴结受累数量更多，神经侵犯的比例更高。值得注意的是，与其他肿瘤不同，胰腺癌患者可由于原发肿瘤对胰腺的破坏，导致与葡萄糖稳态有关的胰腺激素严重缺乏，进而继发 3 型糖尿病（Type 3c Diabetes，T3cDM）。因此，糖尿病可促进胰腺肿瘤的进展，而肿瘤进展导致的胰腺功能破坏又可能加剧代谢紊乱，其二者之间存在互相促进的正向反馈关系。但目前关于糖尿病如何促进胰腺癌进展的研究非常有限。

本研究证实，合并糖尿病的胰腺癌患者预后更差，在糖尿病胰腺肿瘤微环境中，肿瘤相关内皮微环境发生重塑，并表现出更强的促肿瘤表型。基于胰腺癌临床患者和小鼠胰腺癌组织单细胞 RNA 测序技术，通过生物信息学分析发现衰老肿瘤内皮细胞在糖尿病肿瘤微环境中显著增多，并特异性高表达一种衰老相关分泌表型因子 ——INHBB（抑制素 βB）。作为 TGF-β 通路超家族蛋白成员，INHBB 可促进胰腺癌进展，并受 Notch 信号调控。使用比马鲁单抗（Bimagrumab）靶向 INHBB 受体 ActRIIA 和 ActRIIB，可有效抑制糖尿病荷瘤小鼠胰腺肿瘤的进展。

此外，短期 Bimagrumab 治疗对糖尿病荷瘤小鼠血糖水平无显著影响，但与二甲双胍联用可抑制小鼠荷瘤期间血糖的进一步升高，并表现出协同抗肿瘤效应。综上，本研究揭示糖尿病通过加速内皮细胞衰老重塑胰腺癌相关内皮微环境，并鉴定出衰老肿瘤内皮细胞亚群及其发挥促肿瘤作用的效应因子，为合并糖尿病的胰腺癌提供了新的治疗靶点。对糖尿病促进肿瘤微环境重塑及肿瘤进展提供了新的机制见解，为临床开发针对胰腺癌患者的个体化治疗方案奠定了理论基础。

本研究得到基金委国家杰出青年科学基金（82325007）、国家重点研发计划（2021YFA1100502）支持。空军军医大学西京医院肝胆外科王琳教授、窦科峰院士为论文的共同通讯作者；凌煜玮博士后、段娟丽副研究员、蒋子剑博士、杨振博士为共同第一作者。

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