中国药科大学郝海平/谢昊团队揭示葡萄糖抑制型（GI）神经元调控低血糖抵抗新机制
2025-10-15 18:00点击次数：86
关键词：在哺乳动物体内，血糖稳态维持是一个高度复杂的生理过程。当血糖下降时，机体会通过抑制胰岛素分泌、促进葡萄糖生成、减少外周利用等方式来抵御低血糖。长期以来，经典理论认为胰高血糖素、皮质酮和肾上腺素等激素是低血糖抵抗的「主角」。然而，这些体液因子无法完全解释低血糖状态下的代谢变化，提示背后还存在未被揭示的中枢神经调控机制 1-3。
大脑如何「双时相」感知低血糖
利用禁食小鼠模型，研究团队同时监测血糖与下丘脑葡萄糖水平，首次发现低血糖状态下血糖和脑糖曲线存在「双时相」 的生理现象：在轻度低血糖阶段，血糖与脑糖曲线同步下降；而当血糖降至约 4 mM、下丘脑葡萄糖接近 1 mM 时，脑糖下降曲线趋于平稳，血糖则出现不规则震荡。特异性切除肝脏交感神经后，这种「双时相」现象完全消失，表明该反应依赖于脑-肝神经环路。
VMH→PVH→LPGi→Liver：中枢驱动的低血糖抵抗通路
运用全鼠透明化、全脑活性成像、病毒追踪等实验，研究人员确定了下丘脑腹内侧区（VMH）→ 室旁核（PVH）→ 外侧旁巨细胞核（LPGi）三级通路是中枢驱动的低血糖抵抗关键环路。该通路在脑糖水平跌破 1 mM 时被激活，经由肝交感神经释放去甲肾上腺素，刺激糖原分解和糖异生，从而快速提升血糖。值得强调的是，该机制独立于经典的激素调控，在低脑糖状态下贡献了 85–90% 的内源性葡萄糖生成，展现了中枢调控的「快速」和「高效」特征。
Galnt2 神经元：维持血糖稳态的「分子刹车」
进一步单细胞测序揭示，VMH 内一类高表达 Galnt2 基因的神经元是该环路的起点。Galnt2 在 GI 神经元中起到「分子刹车」作用，调节其对低糖的感知阈值。缺失或抑制 Galnt2 会使 GI 神经元在较高的葡萄糖浓度下即被激活，改变中枢低血糖感知与抵抗阈值。小鼠实验显示，Galnt2 缺失动物的低血糖抵抗能力增强，并伴随肥胖、血脂异常和动脉粥样硬化等代谢紊乱现象。
意义与展望
在 GI 神经元被发现 60 多年后 4,5，该研究首次阐述了其生理功能，并揭示了一条全新的低血糖抵抗机制：当脑糖跌破 1 mM 阈值时，VMH 脑区的 Galnt2 神经元释放「刹车」，激活 VMH→PVH→LPGi→liver 神经环路，促进肝脏葡萄糖生成，迅速增加血糖浓度，脑糖停止继续下跌。
值得注意的是，几乎同期，美国西奈山伊坎医学院 Sarah Stanley 团队在 Nature 发表的研究发现，急性压力可通过 MeA→VMH→liver 神经通路迅速升高血糖，同样独立于激素调控，其功能失调可导致糖尿病样代谢异常 6。
这两项背靠背的重要发现，不仅深化了学术界对脑-肝互作和神经代谢调控的理解，也为未来开发血糖调控新策略提供了潜在靶点，对糖尿病及相关代谢性疾病的治疗具有重要启示。
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