Immunity：张连军等团队揭示提升 T 细胞持久抗肿瘤能力的重要代谢因子-琥珀酸

今年 8 月，中国医学科学院系统医学研究院/苏州系统医学研究所（以下简称「系统所」）张连军团队、李贵登团队、顾志敏团队与瑞士洛桑大学 Ping-Chih Ho 团队合作在 Immunity 期刊在线发表题为「Succinate preserves CD8⁺ T cell fitness to augment anti-tumor immunity」的研究论文。该研究发现三羧酸循环代谢中间物琥珀酸，可通过激活线粒体自噬与表观遗传重塑，显著增强 CD8⁺ T 细胞存活、干性维持及持久抗肿瘤能力，为提升免疫治疗疗效提供了全新的代谢干预靶点。

肿瘤浸润 CD8⁺ T 细胞经受持续性抗原刺激导致功能耗竭，表现为自我更新能力丧失、线粒体代谢受损及表观遗传固化。其中，具有干细胞特性的 TCF-1⁺ T 细胞亚群（Tpex）是免疫治疗的核心应答群体，其数量与患者生存期显著正相关。然而，如何维持 T 细胞干性仍是领域内重大挑战。近年研究发现，三羧酸循环（TCA）衍生代谢物浓度的波动深刻影响 T 细胞的分化轨迹。琥珀酸是三羧酸循环（TCA）中的重要中间代谢物，在携带琥珀酸脱氢酶（SDH）突变的肿瘤中大量累积，但目前琥珀酸在 CD8⁺ T 细胞介导的抗肿瘤免疫应答中的作用仍存在较大争议，其是否直接调控 T 细胞分化尚不清楚。

研究团队在免疫健全的 C57BL/6 小鼠中皮下接种 SDHB（琥珀酸脱氢酶 B 亚基）缺陷肿瘤细胞，构建内源性琥珀酸富集模型，并首先评估其对 CD8⁺ T 细胞介导抗肿瘤免疫应答的影响。结果显示：SDHB 缺陷显著抑制了肿瘤生长，并伴随肿瘤抗原特异性 CD8⁺ T 细胞数量的明显上升，同时 T 细胞内琥珀酸水平也显著升高。联合 aPD-L1 治疗进一步增强了这一抗肿瘤免疫反应，有效抑制肿瘤进展；而清除 CD8⁺ T 细胞群体则完全消除了上述治疗优势，表明 CD8⁺ T 细胞是介导该效应的关键效应群体，琥珀酸则是驱动该过程的重要代谢因子。 

随后，研究团队揭示了琥珀酸重塑 T 细胞功能的双重机制：线粒体自噬激活和表观遗传重编程。通过体外活化扩增，研究团队发现补充琥珀酸盐显著促进干性样 CD8⁺ T 细胞形成，并抑制细胞凋亡。鉴于琥珀酸在线粒体氧化磷酸化代谢（OXPHOS）中的核心作用，及线粒体在经典凋亡中的重要功能，研究团队对线粒体代谢与质量控制体系进行了分析，证实琥珀酸暴露不仅可增强 T 细胞的 OXPHOS 活性和线粒体备用呼吸潜力，还能在持续抗原刺激压力下，通过上调 BNIP3 诱导线粒体自噬，从而抑制 mtROS 累积并减少细胞凋亡的发生。此外，琥珀酸处理不仅显著提高 T 细胞活化后的扩增能力，还诱导记忆/干性相关分子的转录激活，尤其是 TCF-1 等关键转录因子表达显著升高，提示琥珀酸处理促进干性样 T 细胞的分化或维持。有趣的是，BNIP3 的敲除或添加线粒体抑制剂并不显著改变 TCF-1 的表达，提示琥珀酸诱导 T 细胞干性分化存在其它调控机制。研究团队进一步利用 CUT&Tag-seq 分析发现，琥珀酸处理使干性相关基因（Tcf7 等）位点的激活型组蛋白标记 H3K4me3 上调，抑制型组蛋白标记 H3K27me3 下调，导致干性相关基因转录开放，表明琥珀酸通过表观遗传重编程增强 T 细胞干性。

更重要的是，团队采用急性细菌感染模型和过继细胞治疗模型证实，琥珀酸预处理的干性样 CD8⁺ T 细胞在体内具备更强的干性维持能力：在急性感染中，其分化轨迹明显偏向形成更多记忆前体效应细胞（MPECs）和中心记忆 T 细胞（TCM），并持续高表达 TCF-1。在肿瘤模型中，该表型赋予 T 细胞更强的肿瘤控制力，显著延长小鼠生存期并抑制过继 T 细胞终末耗竭。同样，过继转移琥珀酸处理后的小鼠及人源 CAR-T 细胞均表现出更好的体内持久性和更强的肿瘤控制能力。

最后，研究团队分别评估了琥珀酸处理的 CD8⁺ T 细胞转录特征以及琥珀酸富集肿瘤细胞转录特征，在预测 CAR-T 治疗临床结局和免疫治疗响应方面的潜在价值。一方面，研究团队使用琥珀酸诱导的转录特征对比输注前 CAR-T 细胞，预测弥漫性大 B 细胞淋巴瘤患者的临床结局，结果表明，琥珀酸诱导的转录特征结合干性样特征能更好的预测良好临床结局。另一方面，作者基于公开转录组数据构建了富含琥珀酸肿瘤的特征基因集，发现其在接受免疫检查点抑制治疗（ICB）的部分黑色素瘤和胃癌患者中，与更佳的临床预后显著相关，提示琥珀酸富集特征有望作为免疫治疗疗效的新型预测标志物。

综上所述，琥珀酸通过双重机制重塑 T 细胞命运：一方面激活 BNIP3 介导的线粒体自噬清除损伤线粒体，提高线粒体代谢适应；另一方面降低 α-KG/琥珀酸比值，通过 H3K4me3↑/H3K27me3↓ 表观遗传重编程锁定干性基因（如 Tcf7、Id3、Ccr7），促使 CD8⁺ T 细胞向 TCF-1⁺ 干细胞样状态分化。该过程显著提升了 T 细胞存活率及干性维持能力，在体内外模型中增强了过继细胞治疗及免疫检查点阻断疗效。另外，基于琥珀酸调控特征构建的预测模型，可有效筛选 CAR-T 完全缓解患者及 ICB 治疗优势人群，为肿瘤免疫治疗提供新型代谢干预策略与伴随诊断工具。

系统所张连军研究员、李贵登研究员、顾志敏研究员及瑞士洛桑大学 Ping-Chih Ho 教授为该论文的共同通讯作者。系统所马凯丽副研究员、程洪成副研究员、北京协和医学院博士研究生王琳、中国科学院大学硕士研究生肖韩、北京协和医学院硕士研究生刘沣华为该论文的共同第一作者。该研究得到国家自然科学基金原创探索计划项目、中国医学科学院创新工程、国家生物药技术创新中心 CGT 平台等项目的支持。

来源：苏州系统医学研究所

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