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糖、脂、蛋白质三大物质的代谢是一切生命活动的基础，但同时不可避免地产生危害生命的物质。糖、脂代谢在产生能量的同时，会形成有害的自由基，而蛋白质的分解代谢则释放慢性细胞毒分子氨（NH3）。各个组织器官的细胞均有强大抗氧化（清除自由基）的功能，这一方向已被广泛研究，但对于氨的清除，除了已知的肝细胞将 NH3 转化为尿素解毒外，对其研究非常稀少。 2022 年 12 月 6 日，国际免疫学杂志《自然·免疫学》（Nature Immunology）在线发表了华中科技大学基础医学院黄波教授课题组最新研究论文 Ammonia detoxification promotes CD8+ T cell memory development by urea and citrulline cycles，本项研究揭示尿素循环代谢对于维持记忆性 T 细胞的发育和长期存活具有重要意义，从全新的代谢途径解释了 T 细胞记忆形成这一基本的免疫学问题。记忆性 T（Tm）细胞属于一类典型的长寿命细胞，其能在机体内存活数月至数年乃至终生，记忆性 T 细胞形成与维持是疫苗保护、肿瘤免疫治疗、机体抗病毒感染的基础。如何从根源上

吞咽困难在人群中的发病率日趋增高，部分中重度吞咽困难的患者常需要鼻饲管喂养或使用其他有创途径进行营养支持，这不仅给患者带来身体上的痛苦，并且可能遭受社交尴尬的境地，如何通过无创途径给吞咽困难的患者供给营养是临床的一大难题。 2022 年 12 月 2 日，新疆理工学院沈喆安/上海交通大学附属第六人民医院南院马爱勤课题组团队在 Frontiers in Nutrition 杂志（中科院 1 区 TOP，IF＝6.59）在线发表题为 Patients with Dysphagia: How to Supply Nutrition through Non-tube Feeding 的研究论文。该研究从流体力学角度创新解释了吞咽困难患者的病理生理机制。研究者将吞咽困难分类为口咽期吞咽困难（Oral Dysphagia, OD）和非口咽期吞咽困难（Non Oral Dysphagia, Non－OD）并对其发生吞咽困难的病理生理学机制进行系统阐述。研究者发现，OD 多数起源于神经问题，而 Non－OD 多数起源于肌肉问题。研究表明，进行食品质构特性的改良可能能解决 Non－OD 的相关问题，而

目前全球已有超过 5.37 亿人患有糖尿病，患者不单需要忍受长期治疗所带来的痛苦，并且还面临血糖失衡所引起的各类并发症。在健康人体内，胰岛细胞能够精准调控日常血糖水平波动。餐后血糖水平的升高会刺激胰岛 β 细胞分泌更多的胰岛素用于降低血糖。而随着血糖的下降，胰岛素的分泌速度随之减缓，并通过胰岛 α 细胞分泌的胰高血糖素促进糖原分解进一步维持血糖平衡。因此，在不同情况下动态调节胰岛素和胰高血糖素之间的平衡，对血糖管理至关重要。 尽管在过去的几十年间，人们通过模拟胰腺分泌机制，开发了多种葡萄糖响应型递送系统用于糖尿病的治疗。但实现胰岛素和胰高血糖素两者的动态释放仍面临很多挑战，如何实现血糖长期稳态控制并降低低血糖发生的风险仍是胰岛素临床使用的难点。 近日，浙江大学药学院、金华研究院团队开发了一种用于胰岛素和胰高血糖素闭路递送的葡萄糖响应性透皮微针贴剂，以同通过方便的手段实现更优的血糖调控。通过将胰岛素和胰高血糖素共混载入高分子基的微针针体中，能够模拟胰腺中葡萄糖依赖性的胰岛素和胰高血糖素的分泌行为。研究团队在小鼠和猪的动物模型上验证了该贴剂在快速降低高血糖的同时，可有效减少低血糖发生风险。

膀胱癌是泌尿系统中最常见的恶性肿瘤。虽然近年来免疫治疗，靶向治疗等多种治疗不断涌现，但目前以顺铂为基础的化疗在进展期膀胱癌的治疗中仍有不可撼动的地位。然而，目前膀胱癌患者的化疗有效率仅为 50% 左右，许多患者在综合治疗后仍会出现肿瘤的迅速进展并最终导致患者死亡【1】。因此，如何提高中、晚期膀胱癌患者的化疗疗效是一个亟待解决的问题。 癌症相关成纤维细胞（CAF）是肿瘤免疫微环境中最丰富的间质细胞，其在介导肿瘤发生发展、治疗抵抗、免疫抑制的过程中发挥着重要的功能。近年来的研究发现 CAF 还存在不同的细胞亚群，如高表达 IL6，LIF 等促炎因子的炎性成纤维细胞（iCAF）；高表达 ACTA2 和分泌细胞外基质的肌成纤维细胞（mCAF）等【2】。因此，进一步揭示膀胱癌微环境中 CAF 亚群的异质性对深入了解膀胱癌的发生发展和治疗抵抗有重要的临床意义。 2022 年 12 月 1 日，中山大学肿瘤防治中心刘卓炜团队在 Cancer Cell 上发表题为 Interferon-Dependent SLC14A1+ Cancer-Associated Fibroblasts Promote C

随着社会的进步与发展、生活节奏加快及工作压力增大，越来越多的现代人开始注重健康养生。近年来，五花八门的膳食补充剂活跃在消费者的视线中，不少人选择食用膳食补充剂为身体健康设置「防火墙」。 然而，一项最新的研究却给人们敲响了警钟，提示食用这类常见的膳食补充剂或有适得其反的效果，甚至增加癌症转移的风险。 2022 年 10 月 29 日，瑞士联邦理工学院 Elena Goun 团队在 Biosensors and Bioelectronics 杂志发表研究论文 A bioluminescent-based probe for in vivo non-invasive monitoring of nicotinamide riboside uptake reveals a link between metastasis and NAD+ metabolism。该研究发现，一种维生素 B3 补充剂——烟酰胺核糖（NR），如果补充不当，反而会增加三阴性乳腺癌的患病风险，而且还可能导致癌症转移扩散到大脑。图 1：来源 Biosensors and Bioelectronics 「不老药」的神话 营养

导读 在哺乳动物中，雄性和雌性通常是由 X 和 Y 染色体决定的。一般来说，女性有两条 X 染色体（XX），而男性有一条 X 染色体和一条 Y 染色体（XY）。Y 染色体上的 Sry 基因触发了睾丸的形成，Sry 基因上调未分化胚胎性腺中 Sox9 的表达，使细胞分化为支持细胞，这对雄性的性别分化非常重要。 科学家发现，大约在 1.8 亿年前 Y 染色体出现在哺乳动物的身上，但 Y 染色体的长度在逐渐变短，甚至可能会在 460 万年后消失。如果这个决定人类性别的关键染色体消失，人类的性别又该如何区分呢？ 其实，在极少数啮齿动物物种中，Y 染色体已经消失，也不存在 Sry 基因，但仍可以发育出睾丸。比如，奄美刺鼠（Tokudaia osimensis）是一种只在日本奄美大岛发现的濒危啮齿类动物，它是目前已知的四种缺乏 Y 染色体的哺乳动物之一。在奄美刺鼠中，Sry 基因完全缺失，但仍然分雌雄。 这意味着睾丸分化可以在没有 Sry 基因的情况下进行，然而，经过 30 多年的深入研究，科学家们仍未能揭示新的性别基因的身份。 2022 年 11 月 28 日，来自日本北海道大学的研究团队揭示

2022 年 11 月 30 日，山东大学基础医学院马春红教授团队在国际学术期刊 Cell Reports 上在线发表了题为 Tim-4 reprograms cholesterol metabolism to suppress antiviral innate immunity by disturbing the Insig1-SCAP interaction in macrophages 的研究论文。该研究揭示了免疫检查点分子 Tim-4 在巨噬细胞胆固醇稳态调控及抗病毒天然免疫应答中的重要作用，为病毒感染和胆固醇稳态相关疾病的干预提供了新靶点。天然免疫系统介导的抗病毒应答是机体抵抗病毒感染的第一道防线。天然免疫细胞内多种模式识别受体识别病毒核酸成分后，招募相应的接头蛋白，激活一系列信号转导通路，最终启动 I 型干扰素及干扰素诱导基因的表达，产生抗病毒效应。 病毒感染与宿主细胞内胆固醇代谢关系密切。病毒感染可打破宿主细胞内胆固醇的稳态以满足自身生命周期的需要，宿主同样激活防御途径与之对抗。越来越多的研究证实，抑制胆固醇合成通路可增强抗病毒天然免疫应答，干预宿主胆固醇代谢已成为极具前

女性在怀孕期间会出现一定程度的体重增长，这是正常现象。但若在怀孕期间过度肥胖或超重可能会给妈妈以及后代带来潜在的健康风险。 已有迹象表明，这可能会让孩子患上自闭症或抑郁症等精神疾病，而且对男性后代的影响要大于女性后代。然而，母亲体内脂肪组织的积累如何以性别特异性的方式通过胎盘发出信号，并影响发育中的后代的大脑，这一过程尚未了解。 2022 年 11 月 28 日，杜克大学的研究人员发表在 Nature Metabolism 杂志上的研究结果解答了这一疑问。通过研究高脂肪饮食的怀孕小鼠，他们发现怀孕时的高脂肪饮食会触发雄性而非雌性小鼠后代大脑中的免疫细胞过度消耗影响情绪的大脑化学物质——血清素，从而导致类似抑郁的行为。 同时，研究人员表示，这一发现也适用于人类。图片来源：Nature Metabolism 研究内容 患有抑郁症等情绪障碍的人经常对原本感到愉快的活动失去兴趣。对于小鼠来说，一种与生俱来的愉悦活动是喝糖水。当糖水和普通的水摆在它们面前时，它们通常会优先选择糖水。研究人员观测了这种喜好糖水的奖赏寻求行为，并以此作为抑郁症的评估指标之一。 他们发现，高脂肪饮食的孕鼠生产的雄性后代

本周学术君继续带领小伙伴们遨游学术之海，领略科研的神秘魅力。1. Nature：破解癌细胞的沟通机制全世界每年结直肠癌的致死人数在各种癌症中位居第 2 位。2022 年，德国法兰克福大学 Florian Greten 教授团队在 Nature 杂志发表研究论文 Colon tumour cell death causes mTOR dependence by paracrine P2X4 stimulation。该研究化疗期间死亡的肿瘤细胞会与邻近的肿瘤细胞沟通，帮助其生存率提高，其经过重新编程后，对治疗产生抵抗力，从而能够逃脱死亡，揭示了结直肠癌对化疗耐药的一种新机制。图 1：来源 Nature 2. Cell：病毒中存在 CRISPR 系统，挖掘出更小更高效的 Cas 酶 噬菌体是否进化出了自己的 CRISPR-Cas 系统，目前还缺少系统性的研究。 2022 年 11 月 23 日，诺奖得主和 CRISPR 基因编辑先驱 Jennifer Doudna 等人在 Cell 杂志上发表了研究论文 Diverse virus-encoded CRISPR-Cas systems inc

背景介绍 2020 年，科学家 Emmanuelle Charpentier 和 Jennifer A. Doudna 因开发了用于基因组编辑的 CRISPR 技术而摘得诺贝尔化学奖的桂冠。目前，基于 CRISPR-Cas9 基因编辑的多项临床实验也已启动并获得突破性结果，为许多遗传疾病的治疗开辟了新的途径。 CRISPR/Cas 系统，是一种存在于原核生物中的获得性免疫系统，以消灭外来的质体或者噬菌体的入侵。CRISPR/Cas 系统为大多数的细菌和古生菌提供了适应性免疫，同时其准确识别和切割特定 DNA 和 RNA 序列的能力也为植物、动物和微生物基因组编辑提供了强大的工具。 在最新发表的 Cell 论文中，诺奖得主 Jennifer A. Doudna 的团队发现在噬菌体病毒中也编码着丰富多样的微型 CRISPR-Cas 系统。其中一些 CRISPR-Cas 系统可以用于编辑哺乳动物和植物的基因组，并具有结构紧凑和编辑效率高的特点，是极富潜力的未被开发的小型基因编辑工具。 2022 年 11 月 23 日，该研究以题为 Diverse virus-encoded CRISPR-C

丙型肝炎是原发性肝癌（HCC）发生的主要病因之一。每年，全世界范围内 150 万人感染丙型肝炎病毒（HCV），有 5800 万慢性 HCV 感染者，一部分患者死于 HCV 引起的肝硬化和 HCC，丙型肝炎给全球带来了重大的健康威胁和疾病负担。 索非布韦（Sofosbuvir 或 Sovaldi，缩写为 SOF）是一种治疗丙型肝炎的有效药物，其于 2013 年获得美国食品和药物管理局（FDA）批准。然而，据报道索非布韦（sofosbuvir）与抗心律失常药物胺碘酮（amiodarone，AMIO）的药物联合使用时，可引起患者致命的心跳减慢，其作用的分子机制不明。 2022 年 11 月 22 日，普林斯顿大学颜宁团队在 Cell 杂志发表研究论文 Structural basis for the severe adverse interaction of sofosbuvir and amiodarone on L-type Cav channels，该研究对胺碘酮或索非布韦单独处理或索非布韦 /MNI-1（索非布韦类似物）与胺碘酮联合处理的 Cav1.1 和 Cav1.3 进行了系统的

本周学术君继续带来 CNS 最新进展，助力大家勇攀科研高峰。 1. Nature：发现 THP9 显著提高玉米种子蛋白含量和氮素利用效率 民以食为天，玉米是世界上相当多人口的主粮，大刍草是玉米的野生祖先。 2022 年 11 月 16 日，中国科学院上海生命科学研究院植物生理生态研究所巫永睿团队联合上海师范大学生命科学学院王文琴团队在 Nature 杂志发表研究论文 THP9 enhances seed protein content and nitrogen-use efficiency in maize。 该研究克隆出一个大刍草高蛋白位点 THP9 (teosinte HIGH PROTEIN 9, THP9)，发现 THP9-大刍草酸能提高氮素利用效率，大增加了整个植株中游离氨基酸，特别是天冬酰胺的积累，并在保证产量的情况下增加了种子蛋白质含量。图 1：来源 Nature 2. Nature Communications：发现肝糖原生成的调控新机制 肝糖原是血糖的主要来源, 其调控机制不明。 2022 年 11 月 17 日，空军军医大学张瑞团队在 Nature Communi

2022 年 10 月 4 日，南方医科大学肖东研究员、广东省人民医院孙妍研究员和南方医科大学汪佳宏助理研究员合作在 Nature Communications 期刊上发表了题为 Autophagy induction promoted by m6A reader YTHDF3 through translation upregulation of FOXO3 mRNA 的研究论文。 该研究揭示了 m6A 阅读器 YTHDF3 作为营养反应器调节自噬诱导的作用和机制，为 RNA 转录后修饰通过调控自噬应对营养缺乏应激的范式提供了见解。自噬是维持细胞内稳态和更新的重要进化机制。自噬的调节对于生命过程至关重要，如自噬参与干细胞行为、胚胎发育、天然免疫和寿命等的调控，而自噬功能障碍可以导致肿瘤发生发展、神经退行性疾病、代谢紊乱和寿命缩短等。尽管调节细胞自噬的营养传感器已有报道，然而诸如 m6A 等表观转录修饰在调控饥饿诱导的自噬中的作用尚不清楚。已有的一系列研究揭示营养缺乏和其它应激反应中表观转录组学的明显动态变化，这提示这种变化与自噬调节高度相关的可能性。因此，本文研究者推测动态可逆的 R

全世界约有 15% 的夫妇受到不孕不育症的影响；在美国，15 岁至 44 岁的男性中约有 9% 的人报告有不孕不育问题，女性中约有 10%。据中国人口协会、国家卫健委发布的数据显示，我国育龄夫妇的不孕不育率从 20 年前的 2.5%～3% 攀升到近年 12%～15% 左右，不孕不育者约有 5000 万人。 令人担忧的是，随着环境污染、生育年龄推迟、生活压力等原因，不孕夫妇人数还在不断攀升，为全球人口结构稳定带来了严重威胁。 2022 年 11 月 15 日，全世界人口达到了 80 亿，人类数量再创新高！然而，以色列希伯来大学 Hagai Levine 教授团队在 Human Reproduction Update（IF = 17.179）杂志发表研究论文 Temporal trends in sperm count: a systematic review and meta-regression analysis of samples collected globally in the 20th and 21st centuries[1]。 该研究首次聚焦全球男性的生殖力，收集了来自

疼痛，是每个人都熟知的一种非常不愉快的体验。它是由一种名为伤害性感觉神经（nociceptive nerve）的特化的感觉神经激活所引发。长期以来，痛觉作为一种保护机制，能及时向我们警示潜在的危险和伤害。癌痛是多种肿瘤患者最常见的主诉症状之一。尽管癌痛在肿瘤发生早期具有警示作用，但随着肿瘤发展，癌痛愈发强烈且难以控制，难治性癌痛不仅严重影响肿瘤患者的生活质量，也与肿瘤患者更差的整体生存率密切相关。这些临床表现表明癌痛可能参与了肿瘤发展，但其生物学机制尚不清楚。 2022 年 11 月 16 日，上海交通大学医学院附属第九人民医院口腔颌面-头颈肿瘤科季彤/王旭/孙树洋等在 Cell Metabolism 以长文在线发表题目为 Cancer cells co-opt nociceptive nerves to thrive in nutrient-poor environments and upon nutrient-starvation therapies 的研究论文。该研究首次揭示了肿瘤细胞在面临肿瘤微环境中营养物质匮乏时可主动「劫持」一类感知、传导、调控癌痛的感觉神经—伤害性感觉神经

你曾节食减肥过吗？禁食的时候，闻到美食的气味，是否会垂涎欲滴？ 食物气味是禁食期间寻找食物的重要感官线索。因此，在禁食条件下嗅觉敏感度增加。然而，嗅觉系统是否参与代谢适应仍然难以捉摸。 2022 年 11 月 14 日，由日本富山大学临床药理学系的 Toshiyasu Sasaoka 领衔的团队发现食物气味感知可以促进小鼠的脂质代谢。这一研究以 Food odor perception promotes systemic lipid utilization 为题发表在 Nature Metabolism 杂志上。 在禁食期间，食物气味刺激通过脂肪分解增加血清游离脂肪酸，这是由中枢黑皮质素和交感神经系统介导的。此外，在喂食前用食物气味刺激会增强全身的脂质利用。最后，本研究还表明间歇性禁食与食物气味刺激相结合可以改善血糖控制并防止饮食诱导的肥胖小鼠的胰岛素抵抗。 因此，嗅觉调节在能量不足或能量过剩的环境中维持代谢稳态是十分必要的，可被视为针对代谢紊乱的饮食干预的一部分。图片来源：Nature Metabolism研究内容在禁食期间，食物气味会引发小鼠食物探索行为为了揭示嗅觉和视觉食物线索对

转眼已到年底，正是科研人冲业绩的好时机。 本周学术君继续带来 CNS 最新进展，助力大家勇攀科研高峰。 1. Cell：揭示强效镇痛药芬太尼和吗啡作用机理的结构基础 全球有近 20% 的成年人受到慢性疼痛的困扰，目前并无效果良好的治疗方法。 2022 年 11 月 11 日，中国科学院上海药物研究所徐华强团队等多个单位联合在 Cell 杂志发表研究论文 Molecular recognition of morphine and fentanyl by the human μ-opioid receptor。 该研究利用冷冻电镜技术并结合多种细胞水平功能分析和分子动力学模拟等方法，获得芬太尼、吗啡及 Oliceridine 等阿片类镇痛药物分别激活 μ 型阿片受体（μOR）的高分辨率三维结构，首次揭示了芬太尼和吗啡识别并激活 μOR 的作用机制，为开发良好疗效且毒性低的镇痛药物提供了新的角度。图 1：来源 Cell 2. Nature Biotechnology：开发脱靶率极低的高精度胞嘧啶碱基编辑系统 现有的 C 到 T 碱基转换的胞嘧啶碱基编辑器（Cytosine base edit

据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的最新数据显示，每年全球癌症死亡病例高达 996 万例，无数人的家庭因癌症蒙上阴影、谈癌色变。科研人前赴后继地投入到攻克癌症的研究领域中，试图寻找到一种有效的疗法，捍卫人类的生命健康安全。 科学长河缓缓地流动着，科学家们贡献着每一朵浪花。在此期间，CRISPR/Cas9 基因编辑技术腾空出世，其发展和应用势如破竹，掀起了巨大的变革风浪，在基因敲除、基因敲入、基因抑制和激活、多重编辑、功能基因组筛选等领域中一枝独秀，为保卫人类的健康与福祉做出了不起的贡献，并创造出许多喜人的临床进展。 2022 年 11 月 10 日，美国加州大学及一家免疫肿瘤疗法公司的研究人员在顶尖学术期刊 Nature 以加速预览的形式报道了一项癌症治疗领域的新突破：利用 CRISPR/Cas9 基因编辑技术改造 T 细胞，使其能特异性识别癌细胞并发动集中攻击，并开展了首次人体临床试验。 同时，该疗法有可能使正常细胞不受伤害，并显著地提高免疫治疗的有效性，或为治疗难治性癌症开辟一条新途径！图 1：来源 Nature 研究方法和内容 在这项振奋人心的研究中，T 细胞受体（T

如今，全球有成千上万的人因为瘫痪深受困扰。其中，一大部分患者是由于脊髓损伤。脊髓损伤会中断从大脑和脑干投射到腰椎脊髓的神经通路，导致运动和感觉的丧失。 对瘫痪患者来说，完全恢复活动能力仍然是一个难以实现的目标，但在康复过程中对脊髓进行电刺激已被表明能够使瘫痪患者的活动能力有实质性的改善，即使对完全瘫痪的人也是如此。但是，这一治疗方法背后的生物机制仍不明确。 在 Nature 期刊最新发表的研究中，来自洛桑联邦理工学院的 Grégoire Courtine 团队通过电刺激帮助 9 名瘫痪患者成功恢复行走，并明确了脊髓神经重塑过程中发挥关键作用的神经元类型。 这项研究增进了我们对瘫痪后如何恢复移动能力的认识，标志着一个根本性的临床突破。来源：Nature 研究内容 在临床试验中，研究团队招募了九名因脊髓损伤引起的严重或完全瘫痪的参与者。参与者接受了五个月硬膜外电刺激（EES）治疗。随着时间的推移，参与者承重、站立、行走能力大幅提高。行走能力的持续恢复表明 EES 康复疗法重塑了病人脊髓。作者推测，这种重塑会反映在行走过程相关神经元的活动中。脊髓由许多不同的、高度相互连接的细胞类型组成。为了

常有爱美人士苦恼肥胖带来的一系列负面影响，认为「一胖毁所有」，既影响外形美观，又损害身体健康。目前，超重和肥胖已成世界性难题，每年的 5 月 11 日是世界防治肥胖日，提倡科学饮食、健康生活，进而减轻肥胖给个人和社会带来的沉重负担。 然而，最新研究发现，有时候肥胖并非一无是处，它在抗病毒免疫方面发挥着独特的作用。 2022 年 11 月 8 日，来自韩国高等科学技术研究院的 Heung Kyu Lee 研究团队在 Cell Reports 杂志发表研究论文 Obesity enhances antiviral immunity in the genital mucosa through a microbiota-mediated effect on Ύδ T cells。该研究发现饮食诱导的肥胖竟可以保护雌性小鼠免受生殖器疱疹病毒产生的致命伤害。 具体来说，与肥胖相关的阴道菌群，能够通过Ύδ T 细胞保护宿主免受生殖器粘膜疱疹病毒 2（HSV-2）感染。此外，肥胖相关菌群可产生 L-精氨酸，L-精氨酸通过伪缺氧维持Ύδ T 细胞中的 NKG2D 表达，清除 HSV-2 病毒。即肥胖相关