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背景介绍 2020 年，科学家 Emmanuelle Charpentier 和 Jennifer A. Doudna 因开发了用于基因组编辑的 CRISPR 技术而摘得诺贝尔化学奖的桂冠。目前，基于 CRISPR-Cas9 基因编辑的多项临床实验也已启动并获得突破性结果，为许多遗传疾病的治疗开辟了新的途径。 CRISPR/Cas 系统，是一种存在于原核生物中的获得性免疫系统，以消灭外来的质体或者噬菌体的入侵。CRISPR/Cas 系统为大多数的细菌和古生菌提供了适应性免疫，同时其准确识别和切割特定 DNA 和 RNA 序列的能力也为植物、动物和微生物基因组编辑提供了强大的工具。 在最新发表的 Cell 论文中，诺奖得主 Jennifer A. Doudna 的团队发现在噬菌体病毒中也编码着丰富多样的微型 CRISPR-Cas 系统。其中一些 CRISPR-Cas 系统可以用于编辑哺乳动物和植物的基因组，并具有结构紧凑和编辑效率高的特点，是极富潜力的未被开发的小型基因编辑工具。 2022 年 11 月 23 日，该研究以题为 Diverse virus-encoded CRISPR-C

丙型肝炎是原发性肝癌（HCC）发生的主要病因之一。每年，全世界范围内 150 万人感染丙型肝炎病毒（HCV），有 5800 万慢性 HCV 感染者，一部分患者死于 HCV 引起的肝硬化和 HCC，丙型肝炎给全球带来了重大的健康威胁和疾病负担。 索非布韦（Sofosbuvir 或 Sovaldi，缩写为 SOF）是一种治疗丙型肝炎的有效药物，其于 2013 年获得美国食品和药物管理局（FDA）批准。然而，据报道索非布韦（sofosbuvir）与抗心律失常药物胺碘酮（amiodarone，AMIO）的药物联合使用时，可引起患者致命的心跳减慢，其作用的分子机制不明。 2022 年 11 月 22 日，普林斯顿大学颜宁团队在 Cell 杂志发表研究论文 Structural basis for the severe adverse interaction of sofosbuvir and amiodarone on L-type Cav channels，该研究对胺碘酮或索非布韦单独处理或索非布韦 /MNI-1（索非布韦类似物）与胺碘酮联合处理的 Cav1.1 和 Cav1.3 进行了系统的

本周学术君继续带来 CNS 最新进展，助力大家勇攀科研高峰。 1. Nature：发现 THP9 显著提高玉米种子蛋白含量和氮素利用效率 民以食为天，玉米是世界上相当多人口的主粮，大刍草是玉米的野生祖先。 2022 年 11 月 16 日，中国科学院上海生命科学研究院植物生理生态研究所巫永睿团队联合上海师范大学生命科学学院王文琴团队在 Nature 杂志发表研究论文 THP9 enhances seed protein content and nitrogen-use efficiency in maize。 该研究克隆出一个大刍草高蛋白位点 THP9 (teosinte HIGH PROTEIN 9, THP9)，发现 THP9-大刍草酸能提高氮素利用效率，大增加了整个植株中游离氨基酸，特别是天冬酰胺的积累，并在保证产量的情况下增加了种子蛋白质含量。图 1：来源 Nature 2. Nature Communications：发现肝糖原生成的调控新机制 肝糖原是血糖的主要来源, 其调控机制不明。 2022 年 11 月 17 日，空军军医大学张瑞团队在 Nature Communi

2022 年 10 月 4 日，南方医科大学肖东研究员、广东省人民医院孙妍研究员和南方医科大学汪佳宏助理研究员合作在 Nature Communications 期刊上发表了题为 Autophagy induction promoted by m6A reader YTHDF3 through translation upregulation of FOXO3 mRNA 的研究论文。 该研究揭示了 m6A 阅读器 YTHDF3 作为营养反应器调节自噬诱导的作用和机制，为 RNA 转录后修饰通过调控自噬应对营养缺乏应激的范式提供了见解。自噬是维持细胞内稳态和更新的重要进化机制。自噬的调节对于生命过程至关重要，如自噬参与干细胞行为、胚胎发育、天然免疫和寿命等的调控，而自噬功能障碍可以导致肿瘤发生发展、神经退行性疾病、代谢紊乱和寿命缩短等。尽管调节细胞自噬的营养传感器已有报道，然而诸如 m6A 等表观转录修饰在调控饥饿诱导的自噬中的作用尚不清楚。已有的一系列研究揭示营养缺乏和其它应激反应中表观转录组学的明显动态变化，这提示这种变化与自噬调节高度相关的可能性。因此，本文研究者推测动态可逆的 R

全世界约有 15% 的夫妇受到不孕不育症的影响；在美国，15 岁至 44 岁的男性中约有 9% 的人报告有不孕不育问题，女性中约有 10%。据中国人口协会、国家卫健委发布的数据显示，我国育龄夫妇的不孕不育率从 20 年前的 2.5%～3% 攀升到近年 12%～15% 左右，不孕不育者约有 5000 万人。 令人担忧的是，随着环境污染、生育年龄推迟、生活压力等原因，不孕夫妇人数还在不断攀升，为全球人口结构稳定带来了严重威胁。 2022 年 11 月 15 日，全世界人口达到了 80 亿，人类数量再创新高！然而，以色列希伯来大学 Hagai Levine 教授团队在 Human Reproduction Update（IF = 17.179）杂志发表研究论文 Temporal trends in sperm count: a systematic review and meta-regression analysis of samples collected globally in the 20th and 21st centuries[1]。 该研究首次聚焦全球男性的生殖力，收集了来自

疼痛，是每个人都熟知的一种非常不愉快的体验。它是由一种名为伤害性感觉神经（nociceptive nerve）的特化的感觉神经激活所引发。长期以来，痛觉作为一种保护机制，能及时向我们警示潜在的危险和伤害。癌痛是多种肿瘤患者最常见的主诉症状之一。尽管癌痛在肿瘤发生早期具有警示作用，但随着肿瘤发展，癌痛愈发强烈且难以控制，难治性癌痛不仅严重影响肿瘤患者的生活质量，也与肿瘤患者更差的整体生存率密切相关。这些临床表现表明癌痛可能参与了肿瘤发展，但其生物学机制尚不清楚。 2022 年 11 月 16 日，上海交通大学医学院附属第九人民医院口腔颌面-头颈肿瘤科季彤/王旭/孙树洋等在 Cell Metabolism 以长文在线发表题目为 Cancer cells co-opt nociceptive nerves to thrive in nutrient-poor environments and upon nutrient-starvation therapies 的研究论文。该研究首次揭示了肿瘤细胞在面临肿瘤微环境中营养物质匮乏时可主动「劫持」一类感知、传导、调控癌痛的感觉神经—伤害性感觉神经

你曾节食减肥过吗？禁食的时候，闻到美食的气味，是否会垂涎欲滴？ 食物气味是禁食期间寻找食物的重要感官线索。因此，在禁食条件下嗅觉敏感度增加。然而，嗅觉系统是否参与代谢适应仍然难以捉摸。 2022 年 11 月 14 日，由日本富山大学临床药理学系的 Toshiyasu Sasaoka 领衔的团队发现食物气味感知可以促进小鼠的脂质代谢。这一研究以 Food odor perception promotes systemic lipid utilization 为题发表在 Nature Metabolism 杂志上。 在禁食期间，食物气味刺激通过脂肪分解增加血清游离脂肪酸，这是由中枢黑皮质素和交感神经系统介导的。此外，在喂食前用食物气味刺激会增强全身的脂质利用。最后，本研究还表明间歇性禁食与食物气味刺激相结合可以改善血糖控制并防止饮食诱导的肥胖小鼠的胰岛素抵抗。 因此，嗅觉调节在能量不足或能量过剩的环境中维持代谢稳态是十分必要的，可被视为针对代谢紊乱的饮食干预的一部分。图片来源：Nature Metabolism研究内容在禁食期间，食物气味会引发小鼠食物探索行为为了揭示嗅觉和视觉食物线索对

转眼已到年底，正是科研人冲业绩的好时机。 本周学术君继续带来 CNS 最新进展，助力大家勇攀科研高峰。 1. Cell：揭示强效镇痛药芬太尼和吗啡作用机理的结构基础 全球有近 20% 的成年人受到慢性疼痛的困扰，目前并无效果良好的治疗方法。 2022 年 11 月 11 日，中国科学院上海药物研究所徐华强团队等多个单位联合在 Cell 杂志发表研究论文 Molecular recognition of morphine and fentanyl by the human μ-opioid receptor。 该研究利用冷冻电镜技术并结合多种细胞水平功能分析和分子动力学模拟等方法，获得芬太尼、吗啡及 Oliceridine 等阿片类镇痛药物分别激活 μ 型阿片受体（μOR）的高分辨率三维结构，首次揭示了芬太尼和吗啡识别并激活 μOR 的作用机制，为开发良好疗效且毒性低的镇痛药物提供了新的角度。图 1：来源 Cell 2. Nature Biotechnology：开发脱靶率极低的高精度胞嘧啶碱基编辑系统 现有的 C 到 T 碱基转换的胞嘧啶碱基编辑器（Cytosine base edit

据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的最新数据显示，每年全球癌症死亡病例高达 996 万例，无数人的家庭因癌症蒙上阴影、谈癌色变。科研人前赴后继地投入到攻克癌症的研究领域中，试图寻找到一种有效的疗法，捍卫人类的生命健康安全。 科学长河缓缓地流动着，科学家们贡献着每一朵浪花。在此期间，CRISPR/Cas9 基因编辑技术腾空出世，其发展和应用势如破竹，掀起了巨大的变革风浪，在基因敲除、基因敲入、基因抑制和激活、多重编辑、功能基因组筛选等领域中一枝独秀，为保卫人类的健康与福祉做出了不起的贡献，并创造出许多喜人的临床进展。 2022 年 11 月 10 日，美国加州大学及一家免疫肿瘤疗法公司的研究人员在顶尖学术期刊 Nature 以加速预览的形式报道了一项癌症治疗领域的新突破：利用 CRISPR/Cas9 基因编辑技术改造 T 细胞，使其能特异性识别癌细胞并发动集中攻击，并开展了首次人体临床试验。 同时，该疗法有可能使正常细胞不受伤害，并显著地提高免疫治疗的有效性，或为治疗难治性癌症开辟一条新途径！图 1：来源 Nature 研究方法和内容 在这项振奋人心的研究中，T 细胞受体（T

如今，全球有成千上万的人因为瘫痪深受困扰。其中，一大部分患者是由于脊髓损伤。脊髓损伤会中断从大脑和脑干投射到腰椎脊髓的神经通路，导致运动和感觉的丧失。 对瘫痪患者来说，完全恢复活动能力仍然是一个难以实现的目标，但在康复过程中对脊髓进行电刺激已被表明能够使瘫痪患者的活动能力有实质性的改善，即使对完全瘫痪的人也是如此。但是，这一治疗方法背后的生物机制仍不明确。 在 Nature 期刊最新发表的研究中，来自洛桑联邦理工学院的 Grégoire Courtine 团队通过电刺激帮助 9 名瘫痪患者成功恢复行走，并明确了脊髓神经重塑过程中发挥关键作用的神经元类型。 这项研究增进了我们对瘫痪后如何恢复移动能力的认识，标志着一个根本性的临床突破。来源：Nature 研究内容 在临床试验中，研究团队招募了九名因脊髓损伤引起的严重或完全瘫痪的参与者。参与者接受了五个月硬膜外电刺激（EES）治疗。随着时间的推移，参与者承重、站立、行走能力大幅提高。行走能力的持续恢复表明 EES 康复疗法重塑了病人脊髓。作者推测，这种重塑会反映在行走过程相关神经元的活动中。脊髓由许多不同的、高度相互连接的细胞类型组成。为了

常有爱美人士苦恼肥胖带来的一系列负面影响，认为「一胖毁所有」，既影响外形美观，又损害身体健康。目前，超重和肥胖已成世界性难题，每年的 5 月 11 日是世界防治肥胖日，提倡科学饮食、健康生活，进而减轻肥胖给个人和社会带来的沉重负担。 然而，最新研究发现，有时候肥胖并非一无是处，它在抗病毒免疫方面发挥着独特的作用。 2022 年 11 月 8 日，来自韩国高等科学技术研究院的 Heung Kyu Lee 研究团队在 Cell Reports 杂志发表研究论文 Obesity enhances antiviral immunity in the genital mucosa through a microbiota-mediated effect on Ύδ T cells。该研究发现饮食诱导的肥胖竟可以保护雌性小鼠免受生殖器疱疹病毒产生的致命伤害。 具体来说，与肥胖相关的阴道菌群，能够通过Ύδ T 细胞保护宿主免受生殖器粘膜疱疹病毒 2（HSV-2）感染。此外，肥胖相关菌群可产生 L-精氨酸，L-精氨酸通过伪缺氧维持Ύδ T 细胞中的 NKG2D 表达，清除 HSV-2 病毒。即肥胖相关

眼免疫性疾病 (ocular immune diseases, OID) 是指由于异常免疫炎症反应导致的一大类眼病，包括葡萄膜炎、角膜移植排斥和过敏性结膜炎等。OID 病程长、易复发，导致眼组织损害，常严重危害视力。目前糖皮质激素和免疫抑制剂等非特异性治疗是 OID 的主要治疗方法，但疗效有限，副作用大。 OID 目前面临的核心难题是致病机理不明，缺乏特异有效治疗，导致视力损伤、预后差。因此，阐明 OID 发病机理并开发特异安全有效的治疗新策略，具有重要的科学意义和临床价值。 为解决这一临床难题，中山大学中山眼科中心、眼科学国家重点实验室苏文如教授团队，基于 JAK-STAT 这一关键信号通路，开展了一系列临床前和临床研究，开发眼免疫性疾病防治新方法。 在 OID 病理过程中，CD4+ 病理性 T 细胞和调节性 T 细胞免疫失衡是发病的中心环节。巨噬细胞和肥大细胞与 CD4+ T 细胞存在交互作用，一起参与免疫失衡介导的 OID 发生、发展。免疫细胞活化后分泌的炎症因子通过自分泌或者旁分泌途径，激活细胞因子信号通路，从而形成瀑布效应导致细胞活化和炎症。 在这些信号通路下游，JAK-ST

你是「社恐」吗？随着生活和工作节奏的加快，越来越多的人成了宅男宅女，拒绝甚至恐惧社交。 有研究报道社交行为受损是多种神经发育障碍的标志，包括自闭症和精神分裂症。我们往往认为神经发育由大脑调控，但近些年，一些科学研究发现，大脑还受到了肠道微生物群的影响。 2022 年 11 月 1 日，美国俄勒冈大学神经科学研究所的 Judith S.Eisen 团队在 PLOS Biology 杂志上发表了一篇题为 The microbiota promotes social behavior by modulating microglial remodeling of forebrain neurons 的研究性论文。该研究发现了肠道微生物会影响斑马鱼的社交行为，并找到了将肠道微生物群与大脑中社交行为相关神经元联系起来的途径。 在健康的鱼体内，肠道微生物会刺激一种叫做小胶质细胞的细胞，去修剪神经元之间多余的连接。修剪是健康大脑发育的正常部分。就像柜台上的杂乱一样，额外的神经连接会妨碍真正重要的神经连接，导致信息混乱。在没有这些肠道微生物的斑马鱼中，修剪没有发生，斑马鱼则表现出社会交往的缺陷。图片来源

本周学术君继续为带来 CNS 最新进展，助力大家勇攀科研高峰！ 1. Nature Communications：发现细胞焦亡在抗肿瘤免疫中起重要作用 增强剂失调是否在肿瘤免疫中发挥调节作用，目前处于未知状态。 2022 年 11 月 2 日，天津医科大学胡德庆及中国医学科学院、北京协和医学院 Gao Xin 联合在 Nature Communications 杂志发表研究论文 Enhancer decommissioning by MLL4 ablation elicits dsRNA-interferon signaling and GSDMD-mediated pyroptosis to potentiate anti-tumor immunity。 该研究证明了两种增强子相关的组蛋白 H3 赖氨酸 4（H3K4）单甲基转移酶，可增强肿瘤免疫原性和促进抗肿瘤 T 细胞反应。揭示了 dsRNA 干扰素信号传导和 GSDMD 介导的细胞焦亡，对于在 MLL4 消融的肿瘤中增加抗肿瘤免疫力和改善免疫治疗效果至关重要。图 1：来源 Nature Communications 2. Can

导读 随着年龄的增长，衰老细胞在各种组织中积累，导致过度炎症，从而导致组织内稳态失衡。这一过程中，免疫系统紊乱也可能参与其中。据报道，癌基因诱导的衰老肝细胞和损伤诱导的衰老星状细胞可分别被活化的 T 细胞和自然杀伤细胞清除。 然而，关于免疫系统是如何在自然衰老过程中监测细胞衰老的，领域内却知之甚少。体内衰老细胞的特征因其来源和刺激的不同而不同，特定类型的衰老细胞可能随着年龄的增长而积累。其中，对不「友好」细胞（如癌细胞）的免疫监视是由免疫检查点进行调控的。因此，有科学家推测这种机制可能也适用于衰老细胞。 2022 年 11 月 2 日，东京大学等单位的研究人员在 Nature 发表了题为 Blocking PD-L1–PD-1 improves senescence surveillance and ageing phenotypes 的文章。该研究发现应用于癌症治疗的 PD-1 抑制剂还可以清除衰老细胞，发挥抗衰老作用。 研究表明，部分衰老细胞表达免疫检查点程序性死亡配体 1（PD-L1），PD-L1+衰老细胞在体内随年龄增长而积累。PD-L1 阴性细胞对 T 细胞的监测敏感，而 P

为了鼓励人们加强体育锻炼、增强体质，世界卫生组织（WHO）在《体育锻炼和久坐行为指南》中提出每周至少进行 150 至 300 分钟的中等强度运动或 75 至 150 分钟的剧烈运动，并着重进行力量训练。 运动的好处数不胜数，既可以改善人体的新陈代谢，强身健体，又可以给人带来愉悦感、减轻压力，还有研究表明运动可以预防癌症发生。运动有益健康是众所周知的道理，但大部人认为只有保持长时间的运动才能达到改善健康的目的。对于忙碌的科研工作者或是上班族来说，经常无法腾出足够的时间来进行体育锻炼。 不过，近日一篇发表在欧洲心脏病学会期刊 European Heart Journal（IF = 35.855）上的研究论文为没有充足时间运动的人带来了福音，该研究表明：每天仅进行两分钟的剧烈活动（每周总计 15 分钟），就可以带来健康益处，与死亡风险的降低有关。图片来源：European Heart Journal 在这项研究中，招募了 71,893 名没有心血管疾病或癌症的成年人, 中位年龄为 62.5 岁，56% 的参与者为女性，受试者平均随访 5.9 年。研究人员测量了参与者每周剧烈运动的总量和短时间

10 月 31 日，2022 达摩院青橙奖公布，15 位平均年龄仅 33 岁的中国青年科学家获奖，每位获奖者将得到百万奖金及科研支持。获奖者中有 2 位从事生命科学领域，其中一位是来自西湖大学生命科学学院的副研究员白蕊。 她还曾入选由中国科协评选的「未来女科学家计划」，获得欧莱雅-联合国教科文组织评选的「世界最具潜力女科学家奖」。图片来源：西湖大学官网 白蕊本科就读于武汉大学，在大三时听了施一公的一场讲座后，被他的科研观和大局观吸引，坚持选施一公作为导师。此后，便接触到了「剪接体」这一世界级难题。 RNA 剪接是生命体解读遗传密码的核心步骤，即把遗传密码中的内含子「剪」出来，外显子「接」一起的过程，由细胞核内的剪接体负责执行。人类的遗传疾病大约有 35% 都是因为剪接异常造成的。然而，剪接体催化过程中不同构象高分辨率结构的缺失严重限制了大家对其工作机制以及 RNA 剪接的分子机理的理解。因此，对于剪接体以及 RNA 剪接通路上各复合物结构的研究，是当今世界最富有挑战性、最亟待解决的课题之一。 她曾以第一作者和共同第一作者的身份在 Science 上发表 6 篇论文，在 Cell 上发表

2022 年 11 月 1 日，国际杂志 Cell Reports 在线发表了北京大学麦戈文脑研究中心/北京大学中国药物依赖性研究所研究员李家立课题组研究论文 Hyper-excitability of corticothalamic PT neurons in mPFC promotes irritability in the mouse model of Alzheimer's disease。 该研究揭示了锥体束（pyramidal tract，PT）神经元在阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）中发生的异质性电生理异常，并分别探究了两类 PT 神经元在 AD 易激惹症状中发挥的作用。通过电生理学的全细胞记录和化学遗传干预手段，作者们发现内侧前额叶皮层（medial prefrontal cortex，mPFC）A-type PT 神经元兴奋性的异常增加介导了 AD 小鼠的易激惹症状。阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）患者除认知功能减退外，还时常伴有抑郁焦虑、攻击行为增加、节律异常、幻听幻视等神经精神症状，这些症状不仅严重地影响了患

转眼已是十月底，距 2022 年结束仅有两个月的时光，想必科研人在做最后的冲刺，为 2022 年画上圆满的句号。 1. Nature Chemical Biology：治疗瘙痒的新途径 慢性瘙痒等病症令无数人不堪其扰，然而目前尚未有效的针对瘙痒的新疗法。 2022 年 10 月 27 日，北京大学化学学院雷晓光教授等团队联合在 Nature Chemical Biology 杂志发表研究论文 Structural basis of TRPV3 inhibition by an antagonist。研究表明 TRPV3 通道在皮肤生理中起着至关重要的作用。 该研究发现 Trpvicin 是 TRPV3 的一种有效的亚型选择性抑制剂，冷冻电镜复合物结构提示 Trpvicin 通过使其稳定在封闭状态来抑制 TRPV3 通道，并在小鼠模型中显示出抑制瘙痒和脱发的药理潜力。图 1：来源 Nature Chemical Biology 2. STTT：揭示脂质代谢在癌症转移过程起重要作用 癌细胞在人体中的增殖和转移常通过重组脂质代谢实现，然而脂质代谢在转移中的作用不明。 2022 年 10 月

抑郁症是最常见的精神障碍之一，与严重的健康和社会经济后果相关，困扰着全世界超数亿人。 20 世纪 50 年代，经典的抑郁症发病理论——「单胺假说」被提出。该假说认为抑郁症的发生与单胺类神经递质（包括 5-羟色胺、多巴胺和去甲肾上腺素）的缺乏有关，因此可以通过提高神经突触间隙的单胺浓度来改善抑郁症状。目前广泛应用的第三代抗抑郁药物，也正是建立在这一经典理论基础之上。 目前基于「单胺假说」开发的抑郁症药物，大多是针对 5-羟色胺转运子（SERT）。然而，这类药物存在多个弊端，它们不仅需要长达 2-4 周的时间才能生效，并且仅对一部分患者有效，甚至有部分患者会症状加重并导致自杀。 近年来，氯胺酮由于快速起效的特点，可以在短时间内缓解抑郁症状，而成为了一类新型抗抑郁症药物。它还有个更为大众熟悉的名字「K 粉」。氯胺酮的潜在成瘾特性和精神分裂症的风险，使得它成为一把双刃剑。因此，开发新的安全且快速起效的抗抑郁药物及作用靶点是一个亟待解决的科学问题。 今日，发表在 Science 杂志的最新研究中，来自南京医科大学的周其冈教授、朱东亚教授、厉廷有教授联合研究团队设计合成了一种新型的快速起效的抗抑郁