细胞癌基因的激活

 

细胞癌基因的激活是指原本不致癌c-onc在特定的情况下转变成致癌性的，大体上有以下几种激活方式。

　　1、插入激活　例如逆转录病毒MoSV感染鼠类成纤维细胞后，病毒 基因组 的LTR整合到细胞癌基因c-mos邻近处，使c-mos处于LTR的强启动子和增强子作用之下而被激活，导致成纤维细胞转化为肉瘤细胞，又如禽类白细胞增生病毒ALV的E成分整合到鸡细胞基因组c-myc附近。可使c-myc激活。因此在基因治疗中使用逆转录病毒 载体 时必需考虑细胞癌基因的插入激活问题。

2、突变激活　典型的是各种ras基因的激活，参看表22-2。

表22-2 正常Ras蛋白和转化Ras蛋白中氨基酸的变异

ras基因	氨基酸的位置
	12	13	59	61
H-ras-1来源的   正常人c-H-ras-1   人EJ膀胱癌症   人HS242乳癌   鼠Harvey病毒v-H-ras	Gly GGC Val GTC Arg CGC	Gly	Ala Thr	Gln CAG Leu CTG
K-ras-2来源的   正常人c-K-ras-2   人Caalu肺癌   人SW480结肠癌   鼠Kirsten病毒v-K-ras	Gly Lys TGT Val GTT Ser	Gly	Ala Thr	Gln
N-ras来源的   正常人N-ras   人神经母细胞瘤   人早幼粒细胞 白血病 细胞系   人纤维肉瘤   人AML33	Gly	Gly Asp	Ala	Gln Lys Lys Lys

ras基因的表达产物Ras是一种小分子G蛋白，在信号转导中起重要作用，正常Ras的作用因其自身的GTP酶活性而受到严格控制，而突变了的Rad其GTP酶活性下降或丧失，失去了原有控制，致使增殖信号持续作用，细胞发生恶性转化，如图22-3所示。

图22-3　Ras与GTP/GDP的相互作用及突变的RasR的作用

3、基因扩增 已发现人类肿瘤细胞中扩增的细胞癌基因如下表。

表22－3　人类肿瘤细胞中扩增的细胞癌基因

c-onc	肿瘤	扩增倍数	DM/HSundefined
c-myc	早幼粒白血病细胞系HL60	20×	+
小细胞肺癌细胞系	5-30×	？
N-myc	原发神经母细胞瘤Ⅲ-Ⅳ级及神经母细胞瘤细胞系	5-1000×	+
视网膜母细胞瘤	10-200×	+
小细胞肺癌	50×	+
L-myc	小细胞肺癌	10-20×	？
c-myb	急粒AML	5-10×	？
结肠癌细胞系	10×	？
c-erbB	类表皮癌细胞系，原发胶质瘤	30×	？
c-K-ras	原发肺癌，结肠癌，膀胱癌，直肠癌	4-20×	？
N-ras	乳癌细胞系	5-10×	？

＊DM：双微体；HSR：均匀染色区

4、基因重排/染色体易位

典型的如伯基特淋巴瘤细胞的染色体易位t（8：14），致使c-myc激活，参看表22-4和图22-4。

图22-4 Burkitt淋巴瘤常见的染色体易位t(8:14)

表22-4 染色体异常与癌基因重排

癌基因	染色体定位	异常	人类肿瘤
c-myc	8q24	t(8:14),t(8:22)	Burkitt淋巴瘤
t(2:8)
bcl-1	11q13	t(11:14)	B细胞淋巴瘤
bcl-2	18q21	t(14:18)
tcl-2	11q13	t(11:14)	T细胞淋巴瘤
c-abI	9q34	t(9:22)	慢粒CML
bcr	22q11	ph
c-mos	8q22	t(8:21)	急粒AML
c-myb	6q22-24	t(6:14)	卵巢癌
c-sis	22q12	t(11:22)	Erwing网瘤
blym	1q32-ter	缺失，HSR	神经纤维瘤
c-K-ras	6q21	断裂	ANLL
6q三体性	视网膜母细胞癌
c-erbA	17q21	断裂	ANLL

已知B淋巴细胞中免疫球蛋白重链基因表达十分活跃，其启动子为强启动子，且在CH-VH之间还有增强子区，c-myc易位后与IG重链基因的调控区为邻，因而被激活。正常情况下，位于c-myc5’端的两个启动子受到c-myc产物的反馈抑制，由此重排时5’端序列有丢失，结果摆脱了抑制而表达增强。

不同的癌基因有不同的激活方式，一种癌基因也可有几种激活方式。例如c-myc的激活就有基因扩增和基因重排两种方式，很少见c-myc的突变；而ras的激活方式则主要是突变，1985年Slamon检测了20种54例人类肿瘤中的15种癌基因，发现所有肿瘤都不止一种癌基因发生改变。细胞转化实验证明，各种癌基因之间存在协同作用。例如，单独v-myc或EJ-ras都不能使大鼠胚胎成纤维细胞转化，但是若将二者共转染PEF，8天后80%的细胞发生变化，那么为什么单独EJ-ras又可使Rat-1细胞转化呢？原因是该细胞并非正常，而是已经永生化了的细胞，如果先用化学诱癌物或射线使正常大鼠原代成纤维细胞永生化，然后再用EJ-ras转染，则可使之转化，因此Weingerg按转染细胞表型的变化将癌基因分为两个类，一类是核内作用的能使细胞永生化的癌基因，例如myc，fos等，另一类是引起细胞恶性表型变化的定位于质膜和胞浆的癌基因，例如ras、erbB、src等。事实表明肿瘤的发生是多步骤，多因素的，不同的癌基因作用于肿瘤发生的不同阶段。

不仅癌基因之间有协同作用，癌基因与抑癌基因之间也存在协同作用。