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Science：老药新用，研究发现癌症药物马赛替尼可有效对抗

丁香学术2021-09-08

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近日，来自芝加哥大学的研究团队在 Science 上发表了一篇题为 Masitinib is a broad coronavirus 3CL inhibitor that blocks replication of SARS-CoV-2 的文章。该研究结果表明，酪氨酸酶抑制剂马赛替尼在抑制新冠病毒复制活性，减轻肺部炎症方面有显著的效果，并且体外实验表明马赛替尼对于新冠病毒的多种变种（B.1.1.7, B.1.351 and P.1）也具有作用。

图片来源：Science

研究内容

随着全球疫苗接种率的上升，虽然新冠肺炎的大流行有所缓解，但是对于治疗新冠肺炎患者的药物的缺乏仍是一个悬而未决的问题。因此，研究人员致力于通过高通量药物筛选寻找治疗新冠肺炎的潜在药物。

他们从 1900 种临床已使用的小分子药物库中进行筛选，在其中搜寻能够降低流感冠状病毒 OC43 感染细胞能力的小分子药物（流感病毒 OC43 与新冠病毒同属一个家族）。其中，他们发现了 108 个小分子药物具有降低 OC43 感染能力的作用。

图片来源：Science

接着，他们将关注点放在排名前 35 的候选小分子药物中，检测了它们的 EC50（降低 50% 感染率所需要的药物浓度）以及对细胞增殖的影响。并进一步筛选能够抑制新冠病毒 SARS-CoV-2 的小分子药物，实验结果显示，包括马赛替尼在内的 20 个药物显示出较好的抑制新冠病毒活性的作用。

图片来源：Science

蛋白酶 3CL 是新冠病毒复制过程中不可替代的蛋白酶，并且在多种冠状病毒之间保守，同时靶向 3CL 蛋白酶的抗病毒药物可以有效避免因 SPIKE 蛋白突变而导致药物失效的可能性。因此，后续研究人员将关注点放在了对新冠病毒主要蛋白酶 3CL 有抑制效果的小分子药物上。

在上述筛选出的小分子中，研究者发现马赛替尼可以在细胞中完全抑制 3CL 的活性，并确定了马赛替尼的 IC50（使酶活降低 50% 所需的药物浓度）为 2.5 μM，与其 EC50 数值相近。

同时，马赛替尼的效用在新冠病毒侵入细胞两小时后仍然能够起到抑制感染和大幅度减少病毒后代的作用。这一实验结果在新冠病毒的野生型与几个主要的变种中都得到了验证，已验证的变种包括 B.1.1.7（Alpha）、B.1.351（Beta）和 P.1（Gamma）。

图片来源：Science

以上结果表明，马赛替尼很可能作为一个竞争性结合小分子抑制剂通过抑制 3CL 蛋白酶反应而抑制新冠病毒的感染能力。

为了验证这一点，该团队在人源化小鼠中进行了实验。对感染新冠病毒的 K18-hACE2 小鼠进行 2.5 mg/kg 马赛替尼的给药处理，对照组小鼠进行 PBS 处理。实验结果显示，马赛替尼有效抑制了新冠病毒在小鼠体内的复制，肺部的病理学染色和炎症因子水平检测都显示马赛替尼对于新冠病毒感染症状有良好的缓解作用。

图片来源：Science

总而言之，马赛替尼在降低小鼠体内的新冠病毒水平，以及改善炎症指征方面都有明显的效果，并有潜在的提高新冠肺炎患者生存率的可能性。研究者表示接下来将在新冠肺炎患者中评估马赛替尼的有效性。

新冠病毒带来的威胁还需要我们持续应对，随着疫苗接种的推进和新药物的不断开发，希望我们能早日找到更长久的制胜之道，让生活秩序恢复正常！

参考资料：

Drayman N, DeMarco JK, Jones KA, et al. Masitinib is a broad coronavirus 3CL inhibitor that blocks replication of SARS-CoV-2 [published online ahead of print, 2021 Jul 20]. Science. 2021;eabg5827. doi:10.1126/science.abg5827

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