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15 秒止血！MIT 赵选贺团队受自然启发，研制出如此神奇的

丁香学术2021-09-08

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导读

据统计，无法控制的出血是导致死亡的主要原因之一，每年约有 200 万人因出血过多而死亡。现有的局部止血药物主要是通过加速血液的内在凝固从而实现止血，即通过快速吸水或局部输送促凝剂来发挥作用。

然而，血凝块形成过程是渐进的，导致止血的时效性较差。此外，快速的血流会通过伤口床冲刷掉刚刚形成的血凝块，潜在地限制了凝血依赖的止血效果。

相比之下，粘连密封出血组织提供了一个替代血液凝固来实现止血的策略。然而，现有的组织粘合剂存在一些局限，比如需要紫外线照射或长期施加稳定压力等来形成粘附，这极大地限制了它们在临床中的应用。

在自然界中，海洋无脊椎动物，如藤壶、贻贝、沙堡蠕虫等均可在潮湿和受污染的表面上显示出惊人的粘附能力。特别是藤壶，它能在水下牢固地附着在各种物体表面，从人造建筑到动物皮肤。藤壶的黏合剂主要由富含脂质的基质和黏附蛋白组成，两者协同作用在潮湿和污染的表面上表现出强大的黏附力。

图片来源：Nat Biomed Eng

虽然藤壶胶中的黏附蛋白已经被广泛研究和人工合成，并被用于水下粘合作业，但其是否可以作为生物组织黏附剂，以及其止血效果和内在机制尚未被探索。

2021 年 8 月 9 日，麻省理工学院机械工程系的赵选贺教授和梅奥诊所的 Christoph S. Nabzdyk 团队在 Nature Biomedical Engineering 在线发表了题为 Rapid and coagulation-independent haemostatic sealing by a paste inspired by barnacle glue 的研究性文章，报道了一种藤壶胶样的生物粘合剂，这种生物粘合剂能够实现快速、牢固、不依赖体内凝血机制的快速止血，具有潜在的临床应用前景。

图片来源：Nat Biomed Eng

主要研究内容

藤壶胶样的生物粘合剂及其止血性能

该生物粘合剂由疏水的油性基质和生物黏合剂微粒组成，它们分别与藤壶胶中富含脂质的基质和黏附蛋白具有相似的功能。

其形态为可注射的膏状物，借助温和的压力，疏水的油性基质能够排斥血液，从而使压实的生物黏合剂微粒相互作用，并与组织表面彼此交联，在 15 秒内形成牢固的黏附，而不需要额外的辅助。这种排斥交联机制使藤壶胶生物黏合剂具有快速和不依赖体内凝血系统的止血能力。

图片来源：Nat Biomed Eng

为了研究疏水的油性基质和生物黏合剂微粒对止血的作用，研究人员测量了生物黏合剂微粒与不同基质材料组合使用时在密封猪心脏组织中的拉脱力。实验结果表明，在没有血液的情况下，仅生物黏合剂微粒就能在湿组织之间提供快速可靠的密封作用。

此外，在猪血浴中进行的拉脱实验显示，含硅油基质的生物黏附微粒具有相对较高的拉脱力。这些结果表明，硅油基质可以有效地保护生物黏附微粒在血液中的黏附能力。

图片来源：Nat Biomed Eng

生物相容性和生物降解性评价

为了评价藤壶胶样的膏状物的生物相容性和生物降解性，研究人员使用大鼠模型进行了体外和体内实验。结果表明，其对大鼠心肌细胞的体外细胞毒性与对照组相当；通过背侧皮下移植来评估膏体的体内生物相容性，组织学评估结果表明，藤壶胶样的生物粘合剂引发了非常轻微的炎症，与 FDA 已经批准的组织粘合剂 CoSeal 相当。

图片来源：Nat Biomed Eng

为了进一步研究藤壶胶样的膏状物的体内生物相容性，他们对成纤维细胞的多种标记物，如 α-平滑肌肌动蛋白（αSMA）、I 型胶原以及与炎症反应相关的 T 细胞（CD3）和巨噬细胞（CD68）进行免疫荧光强度分析。结果发现，藤壶胶样的生物粘合剂在各时间点的 αSMA、I 型胶原、CD3 和 CD68 与 CoSeal 相比均无显著差异。

图片来源：Nat Biomed Eng

快速和不依赖凝血系统的组织止血功能

随后，为了评估藤壶胶样的膏状物能够在覆盖血液的组织上形成快速且牢固的粘附能力，以及其是否可实现体内组织的快速和不依赖体内凝血系统的止血效果。实验人员在猪主动脉损伤模型、大鼠肝脏和心脏损伤模型以及抗凝猪肝损伤模型中进行了检测，并通过止血时间和失血量评估其性能。

结果发现，其可在 5 秒内对正在出血的肝脏和心脏进行有效的止血封堵，与体内自发凝血系统和市售止血剂 Surgicel 和 CoSeal 相比，止血时间明显缩短。

图片来源：Nat Biomed Eng

此外，炎症和外源反应标记物的免疫荧光分析结果表明，该黏合剂诱导的 CD3 和 CD68 表达与 CoSeal 相当，但明显低于 Surgicel。对止血后 2 周的全血细胞计数和血液化学分析显示，与健康大鼠相比，炎症相关血细胞和器官特异性疾病标志物并没有出现显著差异。

这些结果提示藤壶胶样的生物粘合剂在整个愈合和重塑过程中不会造成严重的器官损伤，并且具有快速、强大和不依赖体内凝血系统的止血能力。

图片来源：Nat Biomed Eng

结语

综上所述，在这项研究中，他们报道了一种藤壶胶样的生物粘合剂，该粘合剂可实现不依赖凝血系统的快速有效的止血作用。

具体来说，这种藤壶胶样的生物粘合剂结合疏水的油性基质和生物黏合剂微粒，形成了一种形状可随意变化的膏状物，能够实现快速、牢固、不依赖凝血系统的止血功能，可用于治疗复杂且难以触及的出血损伤，具有潜在的临床应用价值。

该研究第一作者 Hyunwoo Yuk 表示：「这非常有趣，因为要封闭出血组织，你不仅要跟体内的潮湿环境作斗争，还要对抗正在流出的血液。我们发现，这种生活在海洋环境中的生物正在做的事情，跟我们处理复杂出血问题时必须做的事情完全相同。」

共同第一作者 Jingjing Wu 在接受采访时说到：「可流动的膏体适合对任何不规则形状的伤口并进行密封。这让使用者可以自由地调整它从而处理各种不规则形状的流血伤口。」

图片来源：MIT

题图来源：站酷海洛

参考文献：

1. Yuk, H., Wu, J., Sarrafian, T.L. et al. Rapid and coagulation-independent haemostatic sealing by a paste inspired by barnacle glue. Nat Biomed Eng (2021).

2. Sharma, B. et al. Human cartilage repair with a photoreactive adhesive–hydrogel composite. Sci. Transl. Med. 5, 167ra6 (2013).

3. Annabi, N. et al. Engineering a highly elastic human protein-based sealant for surgical applications. Sci. Transl. Med. 9, eaai7466 (2017).