4.9 丁香实验最新科研早报（每日更新）

4 月 9 日 丁香实验早报

① Nature Medicine一种新癌症免疫治疗方法：让免疫系统直接作用于癌细胞

西奈山的研究人员开发出将肿瘤转变为癌症疫苗工厂的治疗新方法

西奈山伊坎医学院的研究人员开发了一种新的癌症免疫治疗方法，直接将免疫激动剂注射到肿瘤癌细胞中，让免疫系统将此处的癌细胞和全身其它部位的癌细胞一网打尽。

这一研究成果公布在4月的Nature Medicine杂志上，研究表明这种“in situ vaccination（原位接种疫苗）”在晚期淋巴瘤患者中作用良好，目前研究人员正在进行乳腺癌和头颈癌患者试验。

这种治疗需要将一系列免疫激动剂直接作用在肿瘤部位上。第一种激动剂会召集名为树突状细胞的重要免疫细胞，它的作用就像是免疫力的将军指挥官。第二种激动剂能激活树突状细胞，指导免疫系统的士兵——T细胞杀死癌细胞，这个免疫军队能识别肿瘤细胞的特征，能够将它们找到并全部摧毁，从而将肿瘤转变为癌症疫苗工厂。

“原位疫苗方法对多种类型的癌症具有广泛的作用，”文章的通讯作者，西奈山伊坎医学院Tisch癌症研究所淋巴瘤免疫治疗项目主任Joshua Brody博士说，“这种方法还可以增加其他免疫疗法的成功率，例如检查点阻断。”

在实验室中检验了淋巴瘤疫苗后，研究人员在临床试验中对11名患者进行了测试。结果表明，其中一些患者通过数月，到几年的时间，肿瘤得到了完全缓解，而小鼠实验则指出，这种疫苗能大大增加了检查点阻断免疫疗法的成功率，这种癌症免疫疗法荣获了2018年诺贝尔生理或医学奖，也帮助了前总统 Jimmy Carter的癌症治疗。

接下来，还有一项针对淋巴瘤，乳腺癌和头颈癌患者的临床试验于3月份开始，这项试验将李咏检查点阻断药物检测疫苗，因为联合免疫疗法比单独使用检查点阻断，或疫苗治疗，疗效至少要高出三倍。

其它研究成果：

人体的免疫系统就像一支庞大的特种部队，T细胞单打独斗地识别特定入侵者，确定特定T细胞靶点也是设计癌症个性化治疗和开发疫苗的一个关键步骤。近期来自加州理工大学的科学家已经开发除了两种快速确定T细胞靶点的新方法。

第一种方法，科学家们为MHCs附着一些信号域（signaling domains）蛋白。新的复合物被命名为信号和抗原呈递双功能受体（signaling and antigen-presenting bifunctional receptor，SABR），可以向细胞发送一个信号，使其在被相应的T细胞结合以后发出绿色荧光。然后，研究人员提供数千种不同的抗原让SABR加工并将它们与各种T细胞结合。只有面对正确的抗原，细胞才会发出绿色荧光，如此，研究人员就可以找到T细胞的正确靶标抗原。

第二种方法利用了胞啃（trogocytosis），一种免疫细胞具有的吞噬机制。当T细胞与其靶细胞结合在一起并交换其表面蛋白质时就会发生胞啃。虽然科学家们还不知晓为什么会发生胞啃，但是Baltimore实验室的研究人员发现这种自然现象却可以用来指示T细胞的靶标。

② Cell：引导垃圾进入自噬的新方法

研究人员找到了清理细胞的新方法，这一发现有助于打靶人类疾病。

通常情况下，细胞善于“舍断离”，它们一直在打扫房间——挑选清理不再有用的东西：细胞器损坏或过剩，非正确折叠的蛋白。

当细胞不能识别垃圾时会发生什么呢？有缺陷的细胞物质积累与阿尔兹海默症、帕金森症、亨廷顿症和ALS等疾病有关，在这些疾病中，垃圾阻碍了神经元的信号传导。

现在，圣路易斯华盛顿大学的研究人员发现了一种前所未知的活细胞结构特征，该结构特征对细胞“净化”至关重要。

在科学家Richard S. Marshall和生物学教授Richard Vierstra的领导下，这项研究发表在4月4日的《Cell》杂志。

清除垃圾的新接收器

细胞清理垃圾的一个主要方法是通过自噬，在这个过程中，细胞会将不需要的物质吸收到囊泡中，然后这些物质被存放在一个被称为溶酶体的垃圾箱中，以备降解，剩余组件被重新利用。

识别垃圾的受体是关键，它们将垃圾拴在一种被称为ATG8的蛋白质上，该蛋白位于吞噬小泡上。以前认为，所有的这类受体与ATG8结合的机制都是相同的。

Marshall 说：“ATG8上有一个大家都知道的结合位点，以及它如何与自噬受体相互作用。但是我们发现，如果你把分子旋转180度，在另一边有个新的位置，可以识别一长串其他货物受体。”

“植物、酵母和人类中，大量的蛋白质正在利用这个新结合位点及其一系列同源受体与ATG8相互作用，”他补充说。

为了锁定这个特殊的对接平台，新发现的货物受体使用了一个结合位点，即泛素相互作用基序（UIM），在以前从未发现其与自噬有关。

“这是一种完全不同的相互作用机制，”Marshall说。“它的发现代表了可能控制自噬的ATG8相互作用蛋白数量的激增，所有这些蛋白都在使用这个新位点。”

对人类健康的影响

了解新受体是如何工作的，可以揭示与人类疾病相关的新的预防或治疗目标。Marshall他们还描述了有助于清除垃圾的一种特殊受体，名为CDC48或称p97。

当有缺陷的蛋白质聚集时，就会产生蛋白质毒性应激，而细胞无法摆脱这些应激，CDC48参与这一过程，有缺陷的蛋白质和CDC48在一起倾向于形成缠结的聚集物，就像我们在阿尔兹海默症和帕金森中所认识的那样。

“CDC48是一种展开酶，它可以抓住蛋白质，将其展开，并将其转换为蛋白酶从而降解蛋白质，”Vierstra解释。“保持蛋白质补充的健康和功能需要CDC48。如果它不起作用，你会遇到各种各样的问题，包括神经元堵塞。”

Vierstra指出，CDC48以六聚体形式存在，即使复合物中有一个错误的拷贝，也会搅乱自噬。“正如人们所说，一个坏苹果会毁了整个桶，”Vierstra说。“在一些神经系统疾病中，只要有一个缺陷的CDC48出错，就会产生不良后果，如果你不能及时清理它制造的混乱。”

原文检索：ATG8-Binding UIM Proteins Define a New Class of Autophagy Adaptors and Receptors

③ miRNA与癌症关联研究全新发现：参与突变癌细胞的耐药性

新发现的这一机制途径为科学家们提供了预防肿瘤复发的潜力靶标

癌症常规治疗后的疾病复发仍然是癌症治疗的核心问题之一，但目前针对药物抗性和耐受性的治疗药剂很少，来自贝斯以色列女执事医疗中心的研究人员近期公布了一项最新发现：一种microRNA介导了肺癌的耐药性治疗。

这一研究成果公布在4月Nature Metabolism杂志上，研究人员指出，这项研究表明作为一种调节基因表达的非编码遗传物质小片段，microRNA（miRNA）可以作为一种潜在的靶点，用于逆转和预防非小细胞肺癌的耐药性。

“这些研究结果令人惊讶，代表了该领域的一项全新发现，”通讯作者Frank J. Slack博士说，他是BIDMC癌症中心RNA医学主任，“我们已经确定了一种受miRNA调控的耐药性新途径。靶向这种miRNA会降低耐药性，这是针对肺癌的一种治疗新方向。”

肺癌是全球癌症死亡的一个主要原因，肺癌的一个重要类别：非小细胞肺癌占据了大约85％的份额，虽然这种疾病比小细胞肺癌侵袭性小，但是更难治疗。大约十分之一的非小细胞肺癌在癌细胞表面携带了一种名为EGFR的蛋白突变。

2003年以来，科学家们研发的几种阻断EGFR蛋白活性的药物，也就是一类被称为酪氨酸激酶抑制剂的药物已获得FDA批准，用于治疗EGFR阳性肺癌。

然而，尽管一些患者对这些药物在最开始的时候有很好的应答，但是依然最终会复发，因为他们的癌细胞会对治疗产生耐药性。为此，Slack等人通过研究耐药肿瘤细胞，希望能弄清楚导致耐药性发展的关键因素。

“在这项研究中，我们发现一种称为miR-147b的miRNA是肿瘤细胞亚群中抗性的关键介质，它能采用耐受策略来抵御基于EGFR的抗癌治疗，我们目前正在测试将这一新途径作为临床相关的EGFR突变型肺癌小鼠模型的治疗方法。”

除此之外，从其它技术手段入手，一些科学家也找到了检测或对抗耐药性的方法，比如波鸿鲁尔大学的研究人员利用拉曼显微镜（Raman microscopy）在体外检测癌细胞的耐药性，无需使用任何抗体或标记物。这可以让研究人员在临床前阶段检测出耐药的可能性。

还有MD安德森癌症中心的研究人员利用单细胞测序对三阴乳腺癌展开分析，表明耐药性是来源于现有的带有基因突变的克隆。

④ 福建农林大学最新发表Nature文章

生长素作为植物最重要的激素之一调控了复杂的植物发育过程。不同浓度的生长素对植物的调控完全不同，但其浓度效应的作用机制目前尚不清楚。

来自福建农林大学海峡联合研究院园艺中心，中科院上海逆境生物学研究中心徐通达教授课题组发表了题为“TMK1-mediated auxin signalling regulates differential growth of the apical hook”的文章，报道了植物类受体蛋白激酶Transmembrane Kinase 1（TMK1）介导的生长素信号途径调控植物差异性生长的分子机制。

这一研究成果公布在4月3日的Nature杂志上，文章的通讯作者为徐通达教授，第一作者为曹珉，陈蓉和李盼。

此前，研究人员利用双子叶植物的顶端弯钩作为模型去研究内外侧不同生长素浓度如何导致差异性生长。顶端弯钩对于双子叶植物种子在土壤中顺利萌发起着至关重要的作用，它的形成使得植物在出土过程中由弯钩处的下胚轴优先接触土壤，巧妙地保护了子叶与顶端分生组织不受土壤机械摩擦的损害。之前的研究表明生长素的不对称分布对顶端弯钩的形成和维持至关重要，但生长素是如何激活顶端弯钩处两侧的生长素信号通路，导致两侧细胞不对称生长的，相关研究仍然不清楚。

前期研究已经建立了生长素在细胞核内完整的信号通路，生长素通过被其受体TIR1家族蛋白感知后，能够促进其下游转录抑制子IAA蛋白的泛素化降解，从而激活转录因子ARF来调控基因表达。该信号通路在生长素的功能调控起着至关重要的作用，然而单一生长素信号信号通路并不能所有生长素相关的问题。

前期研究报道膜受体偶联激酶TMK家族蛋白也参与生长素对于植物细胞水平调控的信号传递。徐通达课题组最新发现植物该类受体蛋白激酶家族成员之一TMK1介导了生长素对于顶端弯钩发育的调控。在顶端弯钩维持阶段，其内侧细胞的高浓度生长素能促进TMK1剪切形成TMK1C末端片段并从细胞膜转运到细胞质和细胞核内，进而调控下游通路。

通过探索，研究人员发现剪切后的TMK1C特异地和两个非经典Aux/IAA家族转录抑制子，IAA32和IAA34互作并磷酸化IAA蛋白。Aux/IAA蛋白是受到生长素细胞核内受体TIR1调控，并被TIR1介导的泛素化途径所降解。有意思的是与TMK1C互作的IAA32/34并不具有于TIR1互作的结构区域，因此不能被TIR1所调控，这意味着TIR1-介导的生长素信号途径和TMK1-介导的生长素途径通过选择不同IAA蛋白来区分下游信号途径。

更有意思的是，与之前报道的TIR1/AFB介导的生长素对于Aux/IAA蛋白泛素化降解过程相反，生长素通过TMK1剪切后形成的TMK1C来稳定IAA32和IAA34蛋白，最终依然通过ARF转录因子来调控基因表达，在生长素聚集的地方抑制细胞生长，从而导致顶端弯钩内外侧的差异性生长。

该项研究阐明了一条新的生长素-TMK1-IAA32/34信号通路，一方面揭示了生长素通过TMK蛋白剪切的方式从细胞膜向细胞质和细胞核传递信号的新模式，另一方面揭示了生长素通过非典型IAA蛋白调控植物生长发育的分子机制。该信号通路解释了局部高浓度生长素抑制生长的分子机制从而解释了顶端弯钩维持阶段内外侧差异性生长的调控机制。该工作为生长素信号通路的研究开拓了新的思路，拓展了新的方向。

原文标题：

TMK1-mediated auxin signalling regulates differential growth of the apical hook

⑤ 睡眠不良？科学家找到了遗传原因

埃克塞特大学领导并发表在《Nature Communications》的研究表明，遗传密码与我们的睡眠质量、频率和时间有47个联系，其中包括10个新睡眠时间基因和26个睡眠质量基因。

调查样本来自英国生物银行的85670名参与者和来自其他三个项目的5819名参与者。参与者被要求佩戴一种类似Fitbit的“手环”，可以连续记录7天之内的活动水平。在此之前的详细睡眠数据主要依赖参与者准确报告的睡眠习惯。

在新研究发现的基因中，有一个叫做PDE11A的，研究小组发现，这个基因的一个罕见变异不仅影响你的睡眠时间，而且影响你的睡眠质量。该基因曾被鉴定为治疗情绪稳定和社会行为相关的神经精神障碍患者的潜力药物靶点。

研究还发现，髋关节周长（臀围）相同的人，腰围越大睡眠时间越短，尽管影响很小——平均臀围大约100厘米的人群中，每增加1厘米腰围，睡眠减少4秒左右。

总的来说，与睡眠质量有关的遗传区域也与血清素产生有关，血清素（又称5-羟色胺）是一种与幸福感相关的神经传递素。众所周知，血清素在睡眠周期中起关键作用。理论上，它有助于促进更深层、更舒适的睡眠。

“我们知道，充足的睡眠可以改善我们的健康和幸福指数，但是，我们对睡眠影响身体的机制仍然知之甚少。睡眠的质量、数量和时间变化与人类疾病（如糖尿病、肥胖以及精神疾病）密切相关，”文章通讯作者Andrew Wood说。

“这项研究发现了影响睡眠特质的基因变异，并提供了分子作用新见解。这是一个新兴的工作体系的一部分。有朝一日，它将会为我们的睡眠和整体健康提供新的治疗方向，”文章一作Samuel Jones博士说。

研究小组还发现了进一步的证据，证明下肢不宁综合征与睡眠不佳有关。

原文检索：Genetic studies of accelerometer-based sleep measures yield new insights into human sleep behaviour

⑥ 现代基因测序技术揭示突变阻碍了健康的血细胞成熟

一项新研究显示，当TET2基因被中和时，小鼠血细胞发生分子水平变化。许多白血病等患者经常携带TET2突变，中和了该基因。研究结果发表在《Genome Research》上。

在静脉中，干细胞不断成熟并发展成不同的血细胞，这是身体正常工作所必需的。现在，哥本哈根大学和海德堡欧洲分子生物学实验所的研究人员已经确切地发现了血液中干细胞的特定突变，如何阻止成熟过程。

一项新研究显示，当TET2基因被中和时，小鼠血细胞发生分子水平变化。许多白血病等患者经常携带TET2突变，中和了该基因。研究结果发表在《Genome Research》上。

很多研究人员对这种变异很感兴趣，因为它似乎在一些血液疾病中起着主要作用。“我们现在迈出了重要的一步，因为我们能够准确地揭示这种不健康的基因突变会引起什么分子水平变化。长期来看，这一知识可以帮助我们开发一系列血液疾病的治疗方法，”博后研究员Kasper Dindler Rasmussen说，现在是英国邓迪大学的项目负责人。

现代测序

研究人员调查了TET2基因突变小鼠血细胞DNA分子事件。他们使用了超现代基因测序技术绘制分子和基因修饰图谱。一次测量了1000多个有助于干细胞发育为功能性细胞的转录因子，从而精确地监控哪些基因会受到TET2缺失的影响。

研究人员指出，几种癌症的主要挑战是亚克隆转化。TET2突变似乎是大部分血液疾病的常见特征，也就是说，你可以用同样的方法治疗这些患者。

了解TET2突变如何导致白血病具有很大潜力，这一知识使开发有效治疗新药的第一步。文章发表在4月1日出版的《Genome Research》。

原文检索：TET2 binding to enhancers facilitates transcription factor recruitment in hematopoietic cells

⑦ 清华大学，中科院背靠背两篇Science 取得植物免疫研究领域重大突破

“首个抗病小体的发现，为植物如何控制细胞死亡和免疫提供了线索”

长期对抗病原生物的过程中，植物进化出了复杂高效的两层免疫系统，用于识别各种病原微生物、激活防卫反应保护自己。处于两层免疫系统的核心是植物细胞内数目众多的抗病蛋白，它们既是监控病虫侵害的哨兵，也是植物动员高效防卫系统的指挥官。

抗病蛋白被发现及在植物育种中大量应用已有二十多年，但人们对其发挥作用的分子机制仍不清楚。清华大学柴继杰团队、中国科学院遗传与发育生物学研究所周俭民团队、和清华大学王宏伟团队最近的联合研究，在植物免疫研究领域取得历史性的重大突破。合作团队发现由抗病蛋白组成的抗病小体并解析了其处于抑制状态、中间状态及五聚体活化状态的冷冻电镜结构，从而揭示了抗病蛋白管控和激活的核心分子机制。

这些相关成果以两篇长文(Research Article)形式分别以“病原蛋白诱导的ADP解离启动植物抗病蛋白”（Ligand-triggered allosteric ADP release primes a plant NLR complex）和“植物抗病小体的重组和结构功能基础”（Reconstitution and structure of a plant NLR resistosome conferring immunity）为题目，于2019年4月5日发表在国际权威学术期刊Science《科学》。Science杂志同期发表了国际植物抗病研究权威科学家Jeffery Dangl和Jonathan Jones撰写的题为“耀眼的五星：植物抗病小体”（A pentangular plant inflammasome）的专文评述，高度评价这一重大突破性成果。

⑧ PacBio测序改善造血干细胞移植HLA配型

英国安东尼•诺兰研究所的研究人员近日发现，患者在接受造血干细胞移植之前，采用PacBio测序进行超高分辨率的HLA分型，能够实现更好的配型，并明显提高患者的生存率。

英国安东尼•诺兰研究所（Anthony Nolan Research Institute）的研究人员近日发现，患者在接受造血干细胞移植之前，采用PacBio测序进行超高分辨率的HLA分型，能够实现更好的配型，并明显提高患者的生存率。

这项大型的回顾性研究于上周发表在《Biology of Blood and Marrow Transplantation》杂志3月刊上。

HLA分型是对人类基因组中人类白细胞抗原（HLA）区域内的基因进行分析。在干细胞移植之前，人们需要利用HLA分型来寻找最佳的供体/受体配对，尽可能让移植患者获得良好结果。不过，HLA基因具有高度多态性，这使其很难用传统的技术来分析。

⑨ 3D打印微型运输机器人“智能”孵育干细胞

一项对靶向干细胞治疗的新研究表明，一架可远程控制的微型机器人细胞运输器能够在生物物理和生物化学上重新组织干细胞巢，以指导干细胞的定向谱系分化。在《先进功能材料》（Advanced Function Materials）发表的一篇文章中，讨论了该微型机器人在开发具有嵌入式功能的活性微载体，用于控制和精确靶向治疗细胞输送方。