又一延寿「秘方」？Nature 揭示早期发育中活性氧的代谢能延长机体寿命

2019-12-10

1827

自 19 世纪以来，在技术进步的推动下人类的预期寿命大大增加。要维持更长的寿命就需要了解影响寿命的潜在机制。

目前大多数的研究都集中在基因与环境，但即使是在特定的环境条件下饲养相同基因型动物，个体寿命之间也存在超过 50 倍的差异。这提示了可能有更多的随机因素影响寿命。

2019 年 12 月 4 日来自密歇根大学 Ursula Jakob 教授团队合作在 Nature 上在线发表题为《Developmental ROS individualizes organismal stress resistance and lifespan》的研究型论文，该文揭示了早期发育中活性氧短暂的变化可以改变生物体的应激抵抗能力和寿命。

图片来源：Nature

主要内容

先前的研究发现在线虫成年的第一天长寿命的亚群就已经形成，这给了作者一个提示：在发育中一些波动的信号可能会不同程度地影响生物体的寿命。

ROS（活性氧）是指机体内或者自然环境中由氧组成，含氧并且性质活泼的物质的总称。它可以源自细胞内，例如线粒体和黄嘌呤氧化酶，也可以源自细胞外。通过剂量的变化调节细胞各种代谢活动。

因此作者猜想 ROS 是否是影响生物体寿命的因素之一。

首先作者选用了 N2 野生型秀丽隐杆线虫作为研究对象，这种线虫可以表达氧化还原反应敏感的表达蛋白 Grx1 -roGFP2。

通过大颗粒细胞分选仪和荧光显微镜检测这种蛋白的表达量将线虫分为高中低三类早期氧化还原水平不同的亚群。

图片来源：Nature

分析不同群线虫的表观特征及代谢可以看出早期氧化还原水平并不影响线虫的大小，再生活性，线粒体呼吸链功能和糖酵解。并且长大后的线虫氧化还原状态都呈现了相同的趋势。

图片来源：Nature

那么早期氧化还原水平的不同会不会影响线虫的寿命？

作者比较了不同水平线虫的的抗逆性和寿命发现高氧化还原水平的线虫生存率更高，寿命更长。而用氧化剂进行早期处理线虫后也会达到同样的效果，这说明发育早期瞬间的氧化还原水平改变足够影响线虫的寿命。

图片来源：Nature

接下来作者开始探究其中的机制。

使用 QPCR 检测线虫与热激和氧化应激相关基因的表达，热激刺激时高氧化还原水平线虫的热激相关基因出现高表达，其中热激转录因子 HSF- 1 没有明显变化可能是因为 HSF- 1 的定位或结合热激启动子的活性发生了变化。

图片来源：Nature

进一步的 RNA 检测发现高水平线虫中有 191 个基因表达上调，并且上调的基因与缺少 Ash- 2 时引起的基因上调的部分重合。

Ash2 作为 H3K4 甲基转移酶复合物 COMPASS 的亚基具有两个保守的结构域，定位于细胞核内参与 H3K4 的甲基化修饰。

在早期发育过程中 H3k4 甲基化修饰与转录起始位置有关并且在整个生命期间这种相关性保持稳定。

作者通过 WB 检测 H3k4me3 的丰度得出高水平线虫中 H3k4 甲基化减少了 25%。这些证据表明 ROS 影响了 H3K4 甲基化。

图片来源：Nature

随后作者使用 H2O2 处理哺乳动物细胞 Hela 然后检测其甲基化水平是否降低，从实验结果可以看出处理后甲基化水平降低了 30%，这进一步验证了 ROS 减少了 H3K4 的甲基化进而影响其相关的基因调控。

图片来源：Nature

为了探究 ROS 影响甲基化的机制，作者纯化了甲基转移酶复合物 COMPASS 中的蛋白并使用过氧化剂处理，结果显示含有 SET 结构域的蛋白对过氧化剂敏感的。

图片来源：Nature

最后作者敲除 ASH- 2 或 set- 2 后重新检测不同水平线虫的热激活性和寿命，结果显示不同氧化还原水平线虫之间没有显著性差异。

因此 h3k4 甲基化水平的下调对于提高蠕虫氧化亚群抗热压力和寿命来说都是必要充分的条件。

图片来源：Nature

延伸阅读

其实，ROS 对寿命的影响先前已有一些报道，但是其结论一直存在较大争议。

2014 年 5 月 8 日，来自加拿大麦吉尔大学的 Siegfried Hekimi 团队在 Cell 期刊上发表题为《The Intrinsic Apoptosis Pathway Mediates the Pro-Longevity Response to Mitochondrial ROS in C. elegans》的研究型论文，该论文揭示在秀丽隐杆线虫中，线粒体 ROS 通过固有的方式诱导损伤细胞凋亡，从而保护机体正常生理活动，延长机体寿命。

图片来源：Cell

2015 年 2 月 11 日，来自美国文安德尔研究所的 Jeremy M. Van Raamsdonk 团队在 PLOS Genetics 期刊上发表题为《Mitochondrial and Cytoplasmic ROS Have Opposing Effects on Lifespan》的研究型论文，该论文揭示机体中 ROS 的水平与寿命长短的关系非常复杂，线粒体中的 ROS 能够延长寿命，但是细胞质中的 ROS 却诱导衰老，缩短寿命。