采访内容编译自密歇根大学宣传稿 甲硫氨酸又叫蛋氨酸，是构成人体的必需氨基酸之一。除了参与蛋白质合成外，蛋氨酸还在蛋白质、DNA 等的甲基化中起到重要作用。 曾经有研究报道低蛋氨酸饮食可抑制小鼠肿瘤 (1)，而最近的这项研究发现，肿瘤还会和 T 细胞「抢」蛋氨酸，单纯靠饮食抑制蛋氨酸可能是把「双刃剑」。
图片来源：站酷海洛 Plus 2020 年 9 月 2 日，来自密歇根大学医学院的邹伟平团队在 Nature 上在线发表了题为 Cancer SLC43A2 alters T cell methionine metabolism and histone methylation 的研究成果 (2)。该研究发现肿瘤细胞竞争性摄取蛋氨酸会抑制 T 细胞的功能，靶向肿瘤中蛋氨酸信号可能免疫治疗提供新方法。
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研究内容
肿瘤细胞「抢走」T 细胞的蛋氨酸
为了检测异常氨基酸代谢是否与 T 细胞中组蛋白的改变和功能障碍有关，作者用单独不含某种氨基酸的培养基培养小鼠 CD8+ T 细胞，发现蛋氨酸的缺失导致最明显的 T 细胞死亡和功能障碍。进一步地，作者发现肿瘤细胞会显著降低培养基中的蛋氨酸浓度，进而抑制 CD8+ T 细胞的功能。
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蛋氨酸是如何影响 T 细胞功能的？
为了研究肿瘤细胞通过剥夺蛋氨酸影响 CD8+ T 细胞的机制，作者分别用新鲜培养基、肿瘤细胞上清液、添加蛋氨酸的肿瘤细胞上清液培养 CD8+ T 细胞，并对其进行 RNA-seq 测序。 基因集富集分析（GSEA）显示，在肿瘤细胞上清液中培养的 CD8+ T 细胞中，凋亡特征显著富集，而 T 细胞受体信号和 蛋氨酸代谢信号则降低。
图片来源：Nature 接下来，作者进行了平行的 CD8+ T 细胞的代谢组学分析，发现肿瘤上清液中培养的 CD8+ T 细胞显示细胞内蛋氨酸，S - 腺苷甲硫氨酸（SAM）显著减少。 细胞内蛋氨酸可转化为 SAM，SAM 为表观遗传甲基化的供体。因此，作者检测了 T 细胞组蛋白标记，发现肿瘤细胞上清液培养可诱导 T 细胞组蛋白 H3K79me2 显着降低。此外，补充蛋氨酸或 SAM 可恢复减少的 H3K79me2。 因此，肿瘤细胞对蛋氨酸的限制会减少甲基供体 SAM，进而损害 CD8+ T 细胞中的 H3K79me2。
图片来源：Nature 那么 H3K79me2 的丧失又是如何导致 T 细胞功能障碍的呢？H3K79me2 是哺乳动物细胞中的活性基因的标记，出现在转录活性基因编码区的启动子和 5' 区域。 JAK–STAT 通路调节 T 细胞的存活和功能。在 JAK–STAT 通路的组成部分中，作者发现 Stat5 的表达受 H3K79me2 缺失的影响最大。ChIP 分析表明，CD8+ T 细胞 Stat5 启动子上存在高水平的 H3K79me2，在用肿瘤细胞上清液培养后减少，但补充蛋氨酸后可以恢复。因此，H3K79me2 参与了 CD8+ T 细胞中 STAT5 转录的直接调控。
蛋氨酸通过溶质载体家族（SLC）转运到细胞中，该家族包括系统 L 型和 A 型转运蛋白。作者用系统 L 型或系统 A 型转运蛋白的抑制剂处理肿瘤细胞，并用其上清培养 CD8+T 细胞。结果发现，系统 L 型（而不是 A 型）转运蛋白的抑制剂可以防止 T 细胞的凋亡和功能受损。因此，系统 L 转运蛋白可能与肿瘤消耗蛋氨酸有关。 接下来，作者比较了效应 CD8+T 细胞和几种肿瘤细胞中的 SLC 转录本，发现系统 L 转运蛋白 SLC43A2 在肿瘤细胞上的表达相对较高，提示肿瘤细胞可能通过 SLC43A2 在蛋氨酸摄取方面优于 T 细胞。
本研究表明，肿瘤细胞中 SLC43A2 的高表达使其在蛋氨酸摄取上相比 T 细胞有竞争优势，从而在代谢和表观遗传上损害 T 细胞功能和抗肿瘤免疫能力。 这项工作证实了肿瘤浸润 T 细胞中代谢、组蛋白模式和功能特征之间长期的相互作用。在此基础上，选择性靶向肿瘤蛋氨酸代谢可能是一种有效的肿瘤免疫治疗方法。
图片来源：Nature 鉴于肿瘤细胞对蛋氨酸的依赖性，先前的研究大多考虑用一种系统的方法来减少蛋氨酸。但根据本研究的结果，这种做法可能是把双刃剑。 肿瘤细胞和 T 细胞竞争蛋氨酸，如果通过减少蛋氨酸来「饿死」肿瘤细胞，那么 T 细胞也不会得到它。因此作者希望选择性地抑制肿瘤细胞的蛋氨酸，而不是 T 细胞的。
图片来源：密歇根大学罗杰尔癌症中心 据悉，邹伟平教授获得了美国国家癌症研究所（National Cancer Institute）的 320 万美元拨款，以推动这项工作的继续进行。 邹伟平教授表示：「我们还有很多机制细节尚未弄清，特别是蛋氨酸代谢的详细通路。我们还需要了解肿瘤细胞和 T 细胞的代谢通路有何不同。我们希望找到一个靶点，相对于肿瘤细胞特异，这样就不会伤害 T 细胞，而是会影响肿瘤。」这项工作将成为新拨款的研究重点。 此外，他还将与药物专家合作，以试图确定一种靶向肿瘤细胞中蛋氨酸的小分子抑制剂。
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