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众所周知，光线会影响睡眠，但越来越多的人养成了开灯睡觉的睡眠习惯，或是暴露于人造光源之中，如室内的发光设备或是室外透进的光源，殊不知开灯睡觉的后果令人担忧…… 此前，发表在 JAMA Internal Medicine 上的一项研究，通过观察大量在睡眠期间暴露于光线的健康人，发现夜晚开灯睡觉更易导致超重和肥胖，但这背后的机制尚未明了。 2022 年 3 月 14 日，发表在《美国国家科学院院刊》（PNAS）上的一篇以 light exposure during sleep impairs cardiometabolic function 为题的研究发现：夜间睡眠期间暴露于中等亮度的环境照明会损害睡眠期间的心血管功能并增加次日早上的胰岛素抵抗，从而增加患心脏病和糖尿病的风险。图 1：研究成果（图源：PANS） 本研究中，共有 20 名健康成年人参与了这项平行小组研究设计。他们被随机分为昏暗光线组（n = 10，连续两晚在 < 3lx 的昏暗光线下睡觉）和中等光线组（n = 10，一晚在 < 3lx 的昏暗光线下睡觉，随后一晚在 100lx 的中等光线下睡觉）（如图 2）。两组

如何拯救衰老？衰老的秘密是什么？在这些问题上，科学家们不遗余力地探索答案。有假说指出，限食条件下许多动物的代谢率降低，而限食会显著延长动物寿命，暗示衰老和寿命可能与代谢率有关。 然而，代谢率的变化通常伴随着体温的变化，所以很难区分两者单独对寿命的影响。 北京时间 3 月 15 日凌晨，深圳理工大学（筹）药学院讲席教授、中国科学院深圳先进技术研究院医药所能量代谢研究中心首席科学家约翰·罗杰·斯彼克曼（John Roger Speakman）团队联合温州大学赵志军教授团队、聊城大学、英国阿伯丁大学等单位的合作成果发表于《自然—代谢》。该研究成果厘清了代谢率与体温对寿命的影响，揭示了在特定条件下，体温对寿命的影响更大。衰老问题上，代谢与体温孰轻孰重？ 衰老是一个复杂的生命过程，影响衰老和寿命的因素有很多。 许多自然现象表明，代谢率低的动物比代谢率高的动物寿命更长。以小鼠为例，其组织水平的代谢率大约是大象的 30 倍，小鼠的寿命大约 3 年，而大象的寿命大约 80 年。 尽管不同物种之间的比较存在较大差异性，但同类物种中的研究也发现，低代谢率的动物，寿命更长。 代谢与体温有着密切关系。如运动状

告别了令人瑟瑟发抖的寒冬，转眼间已是春暖花开的三月。微风加暖阳，正是做科研、写论文的好天气。本周学术君继续带来 CNS 最新科研进展，助力大家勇攀科研高峰！1. PNAS：无需精子参与！单个卵细胞培育能够活到成年的小鼠孤雌生殖是一种仅从雌性配子中产生后代的方式，但因基因组印记引起的问题而受到限制。2022 年 3 月 7 日，上海交通大学魏延昌团队在 PNAS 杂志上发表了研究论文 Viable offspring derived from single unfertilized mammalian oocytes。该研究产生了来自单个未受精卵母细胞的活哺乳动物后代，诞生的小鼠能够正常地活到成年，该成果通过七个印记控制区域的靶向 DNA 甲基化重写而成功实现！图 1：来源 PNAS2. Nature Communications：开发出更为安全的 Cas9 变体 Cas9TXCRISPR-Cas 作为重要的基因编辑工具，在基础科研以及临床应用方面均有广阔的应用前景。2022 年 3 月 8 日，北京大学胡家志教授团队在 Nature Communications 杂志上发表了研究论文

导读 在哺乳动物中，新生命开始于精子成功地与卵细胞相遇，形成受精卵，然后子代携带分别来自双亲的部分遗传物质。长久以来，这都是自然界中哺乳动物繁衍后代的定律，也是维持种群的重要方式。 在哺乳动物中，父系和母系基因组之间的精细协调对胚胎的发育至关重要，一些父系甲基化印迹控制区（imprinting control regions, ICRs），包括 H19 和 Gtl2，它们在胚胎发育中发挥调控基因的作用；母系甲基化 ICRs，如 Igf2r，Snrpn，Kcnq1ot1 和 Peg10 等也已被证明在胎儿以及出生后生长发育的调节中发挥关键作用。这些研究共同说明了哺乳动物胚胎发育过程是收到来自父系和母系的双重调控，而且是必需的。 孤雌生殖，是一种仅从未受精的卵母细胞产生后代的方式，这种繁衍后代的方式在鱼类和爬行动物中是比较普遍的，但在哺乳动物中的自然生殖中尚未见到相关报道。 2022 年 3 月 7 日，上海交通大学附属仁济医院等单位的研究团队在 PNAS 杂志发表了题为 Viable offspring derived from single unfertilized mammalian

根据巴尔的摩马里兰大学医学中心的一份声明，57 岁的晚期心脏病患者 David Bennett，历史上第一个接受转基因猪心脏移植的病人，于美国当地时间 3 月 8 日去世。图源：University of Maryland Medical Center 致敬伟大的病人—Bennett Bennett 先生于今年 1 月 7 日，在马里兰大学医学中心接受了转基因猪心脏移植手术，在手术后存活了两个月。几天前，病人的病情开始恶化。在明确病人无法康复后，医生对其采取了姑息治疗。在 Bennett 生命的最后几个小时，能够与家人进行交流。 「我们对失去 Bennett 先生感到震惊。事实证明，他是一位勇敢而高尚的病人，一路战斗到最后。我们向他的家人表示最诚挚的哀悼。Bennett 先生因其勇气和坚定的求生意志而为全世界数百万人所熟知」，此次猪心脏手术移植手术的主刀医生 Bartley P. Griffith 博士这样说道。Griffith 博士是马里兰大学医学院移植外科的 Thomas E. 和 Alice Marie Hales 杰出教授和心脏异种移植项目的临床主任。 马里兰大学医学中心心脏异

导读 衰老过程通常被认为是疾病和死亡的主要危险因素。不过，在同一实际年龄（Chronological Age, CA）下，不同人群、器官、组织的衰老速率是不同的。因此，生物年龄（Biological Age, BA）又被用来评估人体真实的衰老速率。 20 世纪 70 年代，生物年龄的概念就已经出现，并一直被研究。然而，早期的研究要么专注于开发估算衰老指数的方法，要么专注于利用体外组织和细胞培养来研究衰老生物标志物。因此，目前仍然缺乏以人群为基础的精确估计人体器官和系统的衰老率的相关研究。 尽管当前有多种用于测量身体年龄的手段，以不同的指标作为判断标准，如骨龄、基础代谢、记忆力、柔韧度等，但这些测量手段的准确性仍有待考量。 2022 年 3 月 8 日，深圳华大基因研究院院长徐迅领导的国际团队在 Cell Reports 发表了题为 Distinct biological ages of organs and systems identified from a multi-omics study 的文章。在本研究中，他们使用生物标志物、统计模型和其他技术开发了测量各种器官系统生物年龄的工

「小酌怡情，大饮伤身」这一说法流传已久，人们普遍认为喝一点小酒可以使人心情愉悦，而饮酒过量则对身体健康不利，但事实果真如此吗？ 长期过量饮酒对身体健康的伤害是毋庸置疑的，会导致直接或间接的不良反应，包括心血管疾病、营养缺乏、癌症和加速衰老等。之前，已有不少研究探索了饮酒和大脑健康之间的联系，强有力的证据表明大量饮酒会导致大脑结构发生变化，包括大脑灰质和白质的大幅减少，但少量饮酒对大脑的影响尚不明确，甚至有研究认为少量饮酒可能对老年人的大脑有益。 2022 年 3 月 4 日，发表在 Nature Communications 上的研究 Associations between alcohol consumption and gray and white matter volumes in the UK Biobank 中，来自宾夕法尼亚大学的研究团队对超过 3.6 万多名中老年人的数据进行了分析并发现：即使是少量饮酒也与大脑容量的减少有关。图源：Nature Communications 研究内容 在本次研究中，纳入了来自英国生物银行资源库中 36678 名中老年人（52.8% 为女性

盼望着、盼望着，春天的脚步靠近了。春暖花开，阳光明媚，正是潜心做科研的好时机。 本周学术君继续带来 CNS 最新科研进展，助力大家勇攀科研高峰！ 1. Nature：揭开女性阿尔兹海默症患者多于男性之谜 女性阿尔兹海默症患者数量是男性的 2 倍多，其背后机制不明。 2022 年 3 月 3 日，中科院深圳先进技术研究院叶克强教授团队在 Nature 杂志发表研究论文 FSH blockade improves cognition in mice with Alzheimer’s disease。 该研究发现女性绝经后，其体内的卵泡刺激素含量会急剧升高至 10 倍至几十倍，而同年龄段的老年男性体内的卵泡刺激素仅增高 2-3 倍。首次揭示卵泡刺激素的增高是女性比男性更容易罹患阿尔兹海默症的重要因素，为临床早期筛查和干预阿尔兹海默症提供了新分子靶点！图 1：来源 Nature 2. The Lancet Public Health：不同的走路步数有助于降低死亡风险 采取科学的方式步行有利于降低死亡风险。 2022 年 3 月 2 日，美国麻州大学 Paluch 领导的大型国际研究团队在 Th

人们越来越认识到，充足的睡眠，特别是高质量的睡眠，对于身体健康十分重要。 既往众多研究已经证实，睡眠不足（成年人建议每天睡 7 到 8 小时）或睡眠质量差会增加高血压、胆固醇升高和动脉粥样硬化的风险；同时，睡眠不足与体重增加、糖尿病和炎症有关，这些均会加重心血管疾病。 不幸的是，睡眠障碍已成为一个世界性的突出问题。2021 年世界卫生组织的调查显示，27% 的人存在睡眠问题。已有不少研究表明，适量的运动有助改善睡眠。但是，哪种运动方式对睡眠质量的提升更有用呢？ 当地时间 3 月 3 日，在美国心脏协会 2022 年流行病学、预防、生活方式和心脏代谢健康会议上，来自美国爱荷华州立大学的 Angelique G Brellenthin 发表了一篇演讲，公布了他们研究的初步结果：抗阻运动比有氧运动更有助于睡眠。 该研究中进行了为期一年的关于运动与睡眠的研究，发现一年的抗阻运动计划比其他形式的运动（如有氧运动、有氧抗阻联合运动以及无运动）更能改善睡眠质量、睡眠持续时间和其他夜间睡眠指标。并认为以抗阻运动为重点的干预措施可能是改善睡眠，进而改善心血管健康的一种方式。图片来源：参考资料 1 研

脂肪肝病乃是多数人眼中营养过剩造成的一种「富贵病」。但是早在 1929 年，儿科医师西塞莉·威廉姆斯（Cicely Williams）就发现，加纳沿海地区的许多婴儿会由于提前断奶而代之以谷物为食时患上营养不良症，尽管这些患病儿童瘦骨嶙峋，却往往患有严重的脂肪肝病【1，2】。现在知道，除了营养不良症的患病儿童，神经性厌食症（anorexia nervosa）的患者也饱受脂肪肝病的困扰【3】。更加令人诧异的是，依赖禁食实现快速减肥的人群中，脂肪肝病的发病比例也会显著高于健康人群。事实上，消瘦的脂肪肝病患者占到了脂肪肝病患者总数的 20%【4】。那么，为什么营养过剩的肥胖人群和营养不良的消瘦人群都会出现脂肪肝病呢？ 果蝇是研究人类疾病的重要模型动物【5】。果蝇幼虫绛色细胞（oenocyte）与人类的肝细胞高度类似，在饥饿刺激下会积累大量的脂滴，模拟了人类的脂肪肝病【6】，为理解营养不良造成脂肪肝病的临床现象提供了一个切入点。朱健课题组从这个角度出发，利用果蝇幼虫绛色细胞研究肝细胞的饥饿响应机制，回答了营养不良导致脂肪肝病的作用机制。2022 年 3 月 3 日，北京大学生命科学学院、北大-清

记不得刚说过的话，想不起刚做过的事，认不出陪伴身边的人……阿尔兹海默症作为全球最难治愈的疾病之一，有着「脑海中的橡皮擦」之称。 目前，全球至少有 5000 万的阿尔兹海默症患者。流行病学调查表明，女性阿尔兹海默症患者数量为男性患者的 2 倍，但是此前造成该现象的原因一直不明确。 北京时间 3 月 3 日，中国科学院深圳理工大学（暂定名，简称深理工）生命健康学院讲席教授，中国科学院深圳先进技术研究院脑认知与脑疾病研究所叶克强（原 Emory University 终身教授）团队发表于《自然》的最新研究成果，为这个困扰人类多年的疑团给出了重要解释。研究团队首次揭示卵泡刺激素（Follicle-Stimulating-Hormone，FSH）的增高是女性比男性更容易罹患阿尔兹海默症的重要原因。「这一重要发现不但为解答女性为何更易罹患阿尔兹海默症提供了新病因和新机制，也为临床早期筛查和干预阿尔兹海默症提供了新分子靶点。」华中科技大学同济医学院病理生理学系教授王建枝评论道。 女性绝经后更易患病 为何女性更容易患阿尔兹海默症？在这个问题上，科学家们曾给出了各种可能的理由。 有人认为睡眠不足、长期压

癌症，已成为当前世界的主要死亡原因之一。其发病原因复杂，与遗传因素和生活环境因素密切相关。目前，已有多种癌症治疗手段，其中促炎细胞因子已被美国食品和药物管理局批准用于转移性黑色素瘤和肾癌的治疗。然而，有效的细胞因子治疗需要大剂量的输注，这可能导致抗药物抗体和 / 或全身副作用，限制了长期效益。 为了克服上述限制，来自美国莱斯大学的研究团队开发了一种临床可翻译的细胞因子传递平台，并于 2022 年 3 月 2 日以 Clinically translatable cytokine delivery platform for eradication of intraperitoneal tumors 为题发表在 Science Advances 期刊。 该试验中通过微创手术在小鼠体内植入含有白细胞介素-2 的药珠，可以持续产生高剂量的白细胞介素-2，在短短 6 天内根除了小鼠体内的晚期卵巢癌和结直肠癌。研究人员表示，该疗法或在今年晚些时候开始人体临床试验。白细胞介素-2 是一种可激活白细胞以对抗癌症的天然化合物，这是一种 FDA 批准的癌症治疗方法。在该研究中，研究人员将产生白细胞介素-2

大部分遗传疾病都存在基因缺失或者部分序列错误，靶向性基因插入是治疗疾病的最佳方案之一。如何高效定点插入大片段 DNA 序列也成为基因编辑领域的难点和热点。 利用 CRISPR 基因编辑技术进行靶向插入的经典方法主要是同源重组修复，这种方法通过提供一个外源 DNA 供体，利用细胞自身的同源重组修复机制实现外源 DNA 片段的插入1。由于同源重组修复过程主要发生在细胞有丝分裂的 S/G2 期，限制了在非分裂细胞中的应用。相较于同源重组介导的片段插入，利用非同源末端连接虽然可以在非分裂细胞中实现片段插入，但由于存在效率低、副产物比率高的问题，无法达到有效插入2,3。因此，寻找一个不依赖细胞周期、高效靶向插入 DNA 片段的工具有重要意义。 2022 年 2 月 28 号，武汉大学医学研究院、教育部免疫和代谢前沿科学中心殷昊课题组在 Nature Methods 上发表了题为 Efficient targeted insertion of large DNA fragments without DNA donors 的研究论文，在 Prime editing 基础上，开发了一个由全新机制所介导

宫颈黏膜是抵御病原体侵入女性上部生殖道的保护屏障，经常受到入侵病原体和生态失调的挑战。宫颈癌是常见的妇科恶性肿瘤，是仅次于乳腺癌的威胁女性健康的第二大「癌症杀手」。我国每年新发宫颈癌患者约 13.2 万人，约占世界宫颈癌新发病例总数的一半，而死于宫颈癌的患者多达 5.3 万人。宫颈癌严重威胁着我国女性的健康。 众所周知，HPV 是促进宫颈癌发生发展的重要病原体。但是研究表明，80% 以上的女性在其一生中都会感染 HPV，但只有不到 2% 的女性会患上宫颈癌。除 HPV 外，沙眼衣原体 (C. trachomatis) 也是宫颈感染的常见病原体。在浸润性宫颈癌和卵巢癌患者中，沙眼衣原体合并 HPV 感染的发生率增加。有研究者认为衣原体感染可能改变患者的免疫力，使其对 HPV 易感，从而易进展为宫颈癌，但合并感染的动力学和潜在机制尚不清楚。 继 Hans Clevers 团队开发了首个宫颈癌类器官（Organoids）模型后 [1]，类器官在宫颈癌中的研究得到了进一步的重视和推动。类器官可以在体外很好地模拟体内器官的三维结构和功能，相比于二维的细胞系和单纯的小鼠模型具有其独特的优势，已被广

古有神农尝百草悬壶济世，今有苦心孤诣的科研人十年磨一剑，挖掘二甲双胍的秘密，背后艰苦卓绝的努力令人动容。本周学术君继续带来最新一周的 CNS 科研进展，助力大家漫步科学之境！1. Cell Reports：发现导致克隆小鼠胎盘异常增大的关键基因克隆动物胎盘异常增大对胚胎发育的负面影响巨大。2022 年 2 月 22 日， 美国哈佛大学医学院张毅教授团队在 Cell Reports 杂志发表研究论文 Loss of Slc38a4 imprinting is a major cause of mouse placenta hyperplasia in somatic cell nuclear transferred embryos at late gestation。该论文通过构建母本 Slc38a4 基因敲除小鼠作为核移植的供体，联合多组学研究揭示了氨基酸转运蛋白 SLC38A4 的基因印记缺失，会导致克隆小鼠胚胎发育后期胎盘异常增大，为克隆动物的胚胎发育机制研究提供了新视角！图 1：来源 Cell Reports2. Nature：重大突破！揭示二甲双胍作用靶点二甲双胍的益处非常多，

导读 二甲双胍，一种自带「流量」的药物，亦被称为「神药」，这些光环主要是基于二甲双胍的多种神奇功效，尤其是近些年来，随着研究的不断深入，发现其在心血管保护、抗肿瘤以及抗衰老、延长健康寿命中均发挥着显著作用，以至于大家快要忘记二甲双胍最初是治疗二型糖尿病的一线药物。 上世纪 20 年代，二甲双胍首次在文献中被报道，随后发现其可降低兔子的血糖。之后沉寂了很多年，直到 50 年代法国糖尿病专家 Jean Sterne 在巴黎的实验室工作，重新研究了二甲双胍和几种双胍类似物的降血糖活性，并于 1957 成功用于糖尿病患者的治疗。因此他也成为第一个在人体上试验二甲双胍治疗糖尿病的人，此后二甲双胍意气风发，迅速走红，最早于 1957 年在法国上市，自此以后，多个领域也开启了吹「胍」模式。 尽管热火朝天研究了很多年，但关于二甲双胍发挥作用的分子靶点却一直是领域内的难题并且争论不休和含糊不清，换言之，我们并没有真正解码二甲双胍发挥作用的分子机制，因此也极大地限制了人们对二甲双胍的理解和应用。 2022 年 2 月 23 日，厦门大学林圣彩院士团队联合张宸崧、邓贤明团队在国际顶尖期刊 Nature 杂志

2022 年 2 月 24 日，南京医科大学公共卫生学院钱旭课题组和南京大学附属鼓楼医院郭宏骞、赵晓智课题组合作，在 Molecular Cell 上发表题为 Fumarate inhibits PTEN to promote tumorigenesis and therapeutic resistance of type 2 papillary renal cell carcinoma 的研究长文。该项工作揭示了在 FH 活性缺失的 2 型乳头状肾癌（PRCC2）肿瘤细胞中，累积的 Fumarate 通过半胱氨酸琥珀酸化修饰 PTEN，抑制 PTEN 生物学活性，进一步促进肿瘤恶性进程。延胡索酸（Fumarate）是三羧酸循环的重要中间代谢产物，能够通过延胡索酸水合酶（Fumarate Hydratase, FH）生成苹果酸，有研究表明 FH 在多种肿瘤中常发生突变，而 FH 的失活突变直接导致肿瘤细胞内 Fumarate 累积，促进肿瘤的发生发展。已有报道表明 Fumarate 做为 α-酮戊二酸（α-KG）的类似物，能够介导表观遗传重编程，其通过竞争性抑制 α-KG 依赖的组蛋白

糖尿病是一种全球高发慢性病，严重影响着数亿人健康。目前，胰岛移植是糖尿病治疗中极具前景的一种方法，但该疗法仍面临供体来源短缺、免疫排斥等限制因素。人多能干细胞具有自我更新和定向分化为功能性细胞的潜能。过去二十多年里，人多能干细胞分化为胰岛细胞技术取得了重大进展。然而，该分化过程经历多个中间步骤，操作难度大，极其耗时耗力。在分化过程中，胰岛前体细胞具有自我更新能力，而且利用其分化为胰岛细胞更具安全性和可控性。因此，建立胰岛前体细胞的培养体系是领域内至关重要的问题之一。但是，由于人胰岛前体细胞自我更新的分子机制尚不明确，建立可稳定扩增的人胰岛前体细胞培养体系存在困难。2022 年 2 月 23 日，浙江大学祝赛勇实验室在 Science Advances 发表题为 Human expandable pancreatic progenitor-derived β cells ameliorate diabetes 的研究论文。该研究首先通过化学小分子筛选，发现含溴结构域和额外终端域家族蛋白抑制剂 I-BET151 可以有效促进胰岛前体细胞（Pancreatic progenitors, PP

越来越多的证据表明，大脑可以影响机体的免疫功能，比如在压力条件下通过神经-体液调节使机体产生大量糖皮质激素，从而抑制免疫应答【1】；清华大学的祁海教授团队此前也报道，大脑的室旁核-脾神经环路能够调控体液免疫应答【2】。作为身体的中央处理器，有观点认为大脑可以感知免疫状态并做出调控，但是目前对这之中的细节还缺乏足够的了解。近日，发表在 Cell 杂志上的一篇题为 Insular cortex neurons encode and retrieve specific immune responses 的文章向我们揭示，大脑的岛叶皮质（insular cortex，InsCtx）能够感知并「记住」肠道炎症，炎症消退后再次激活这些神经元能够导致肠道炎症的复发。研究内容 1. DSS（葡聚糖硫酸钠盐）诱导结肠炎时 InsCtx 神经元活性增加 为了确定大脑的神经能否感知外周器官的免疫信息，首先需要检测外周免疫状态发生变化时大脑中神经活动是否改变。作者构建了 FosTRAP2:tdTomato 小鼠，在该小鼠中，活动神经元会表达红色荧光蛋白。有大量的数据表明，肠道与大脑之间存在着密切的神经联系，因

导读 大量的研究证据表明，充足的蔬菜摄入对于保持均衡饮食以及预防包括心血管疾病（CVD）在内的一系列健康问题非常重要。2021 年，WHO 发布的膳食指南也是建议大众食用充足的蔬菜，作为有益的营养素的来源，如膳食纤维、维生素和植物化学物质。 食用蔬菜可能会降低患心血管疾病的风险似乎是合理的，因为蔬菜中存在的成分如类胡萝卜素和 a-生育酚具有预防心血管疾病的特性。据估计，每年仅因蔬菜摄入不足就造成约 150 万人因心血管疾病过早死亡。但到目前为止，先前研究中关于食用蔬菜对心血管疾病的总体影响的证据并不一致。 2013 年，一项在欧洲招募了 45 万名参与者的前瞻性研究发现，水果和生蔬菜的摄入与心血管病死亡率和全因死亡率的降低有关；但 2017 年发表在《柳叶刀》杂志的一项纳入约 14 万名参与者的研究却发现，熟蔬菜和生蔬菜摄入量与心血管疾病发病率均无相关性，甚至生蔬菜摄入量与全因死亡率还呈负相关。这些发现中出现差异的具体原因尚不清楚，但可能反映了人群之间饮食模式的差异，以及统计方法上的差异，如饮食评估方法和对潜在混杂因素的调整不足等。 2022 年 2 月 21 日，来自牛津大学纳菲尔德