药物稳定性研究

稳定性试验的分析方法与要求
适用于药物稳定性试验样品质量检测的分析方法称为稳定性指示分析法。稳定性指示分析法应该能够准确检测出药物原料和制剂的质量随着稳定性试验考察因素的作用和时间的延长而可能出现的变化。稳定性指示分析法应能够不受降解产物、工艺杂质、赋形剂或其他潜在杂质的影响，而准确测定药物中的活性成分，并能够定性和（或）定量地监测药物中的杂质（包括降解产物）。
稳定性试验中所用的含量测定方法应当具备稳定性指示能力。如果所用含量测定方法的专属性不能满足稳定性试验的要求，则必须增加能够进行杂质(包括降解产物)定性和定量监测的分析方法对其进行补充。所以，常用的稳定性指示分析法主要是色谱分析法，如PLC，HPTLC等。稳定性指示分析法建立时，为了保障其适用性，通常均要求在试验样品的制备、分析条件的建立和试验方法的验证3个方面进行全面的试验研究。

1、试验样品的制备
试验样品包括：起始原料、中间体，粗品原料、药物成品，以及将药物经过破坏（苛性）处理使主成分含量下降约5%~20%而包含分降解产物的样品。对于复方制剂，则需要对各药效成分既分别又合并进行破坏处理。
常用的破坏处理方法是将药物固体和（或）其适宜的溶液置于比加速和影响因素试验更为剧烈的条件下进行破坏，生成分降解产物。这样既可以满足考察稳定性指示分析法适用性的需要，又可以建立药物的分降解行为与途径，鉴定可能的分降解产物，并获得药物的内在稳定性特征。
从而为预测药物在贮藏过程中可能出现的分降解产物，并为药物的生产制备工艺、制剂处方工艺、包装与贮藏等条件的优化与建立提供参考。
药物的化学结构不同，理化性质有差异，其分降解行为也常常不同。水解、氧化、异构化或聚合等，是药物分降解的主要途径，并有可能出现多途径降解。所以，常用的破坏处理方法包括水解、氧化、高温和光照等。当药物在通常的溶剂条件下的溶解度不合适时，还可以添加适宜的有机溶剂助溶，以便有效地产生分降解反应。
破坏处理时，需同时制备:空白溶剂或辅料、平行破坏处理的空白溶剂或辅料、未经破坏处理的样品、平行破坏处理的单组分样品，以便识别和鉴定分降解产物及其来源。并可适当增减调整破坏处理的程度，以便获得破坏程度适宜的降解样品。对于具有手性、多晶型或顺反异构的药物，还须特别考察破坏处理过程中的手性、晶型或异构的转化。

2、分析方法的建立
常用的稳定性指示分析法均为具有良好分离能力和专属性的色谱方法。为了检验稳定性指示分析法的专属性和适用性，应采用起始原料、中间体、粗品原料及药物经过破坏处理生成分降解产物的样品，进行分离效能的考察，确保所使用的方法满足药物中活性成分的专属与准确测定要求，满足有关物质的定性和（或）定量检査的要求。
所以，在稳定性指示色谱测定条件的建立过程中，必须对主成分峰以及需要逐一进行定量测定的所有特定杂质峰，分别采用适宜的手段进行专属性的确证。专属性确证常用的方法包括：色谱峰纯度PDA或MS鉴定的直接检查法；改变色谓条件或色谱系统，考察和比较色谱峰分离的间接检查法；以及添加杂质对照的验证检查法。
由于分降解产物与药物活性成分常常具有明显的理化和色谱行为差异，所以，在药物杂质检查和稳定性指示分析测定中，梯度HPLC 的使用巳变得越来越广泛。例如，ChP中阿司匹林的有关物质检查，自ChP2010即采用了梯度HPLC，而在ChP2005相应标准中，除游离水杨酸外，没有进行有关物质的检查。
当然，稳定性指示分析法并不一定要使破坏产生的所有分降解产物均能够获得专属的分离。尤其是那些已经证明在加速和长期稳定性试验中不可能产生的杂质，在稳定性指示分析法建立时，可以不予考虑。
汇智泰康分析方法建立步骤：
（1）了解样品的性质-化合物的化学结构、分子量、PKa值、溶解度等；
（2）确定定性还是定量—涉及标准品的准备（若是定量，需提前准备好标准品）
（3）样品的预处理：根据来源形式不同，可能有如下几种形式①可直接进样；②需稀释或加入内标等其他操作；③需要溶解或提取处理的固体。
（4）上机检测

3、试验方法的验证
汇智泰康可根据稳定性指示分析法的类型不同，分别对方法的专属性、线性和范围、精密度、准确度、灵敏度和耐用性等进行必要的验证，结果应与选用方法的类型相适宜。


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