B6-hOX40

B6-hOX40

 

品系名称：B6/JGpt-Tnfrsf4e ^{m1Cin(hTNFRSF4)}/Gpt

品系类型：Knock-in

品系编号：T002140

背景：C57BL/6JGpt

 

 

品系描述

OX40，别名TNFRSF4 （Tumor Necrosis Factor Receptor Superfamily Member 4）或者CD134，是TNFR/TNF超家族的一个极其重要的受体分子^[1]。研究表明，OX40在CD4+和CD8+T细胞免疫应答中起重要作用，其影响T细胞依赖的B细胞的增殖和分化^[1-3]，此外OX40还促进凋亡抑制剂BCL2和BCL2lL1/BCL2-XL的表达，从而抑制细胞凋亡^[4]。

临床研究表明，OX40的激活可促进免疫效应和记忆功能，减少免疫抑制调节性T细胞（多出现在肿瘤中）^[5]。OX40激动剂在癌症中的作用已日益受到重视，目前多种激动剂处于研发阶段或已开始在临床试验中用于癌症治疗。

集萃药康利用基因编辑技术将小鼠Ox40基因替换为相应的人源OX40 基因片段，同时保留了小鼠Ox40 基因的UTR区域，使人源OX40 表达受小鼠自身启动子和调控序列控制。该模型是筛选OX40激动剂药物的理想动物模型。

 

 

品系策略

 

 

应用领域

1.人源OX40激动剂药效评价

2.人源OX40激动剂安全性评价

 

验证数据

1.OX40表达检测

 

图1 B6-hOX40小鼠hOX40表达检测。anti-CD3e刺激后，纯和B6-hOX40小鼠T细胞表面能成功表达hOX40，且表达丰度与野生型小鼠表达mOX40比例类似。

 

2.T/B/NK细胞比例检测

 

图2 B6-hOX40小鼠T/B/NK细胞比例检测。 anti-CD3e刺激后，野生型、杂合子及纯合子的T/B/NK细胞变化趋势接近。

 

3.体内药效试验

 

图3 基于B6-hOX40的体内联合用药试验。将对数生长期的结肠癌细胞MC38接种至6-8周龄的B6-hOX40纯合小鼠皮下，待肿瘤生长至平均体积约100mm3时随机分为Vehicle（对照）组，MOXR0916类似物治疗组（n=7），并使用相应的药物进行治疗。

结果显示：给药MOXR0916类似物对肿瘤生长有明显抑制作用（图A）。两组小鼠体重变化接近（图B）。

结果证明：B6-hOX40小鼠是评估人OX40抗体体内药效的理想模型。

（数据来自亦康合作验证）

在B6-hOX40小鼠模型皮下接种MC38肿瘤细胞系后测试人类OX40激活剂MOXR0916与鼠PD1抑制剂联用肿瘤抑制药效

Mean Tumor Volume ± SEM

 

图4 基于B6-hOX40的体内联合用药试验。将对数生长期的结肠癌细胞MC38接种至6-8周龄的B6-hOX40杂合（OX40人源化小鼠）皮下，待肿瘤生长至平均体积约100mm3时随机分为PBS Control（对照）组，hOX40（MOXR0916）治疗组，mPD1（RMP1-14）及mPD1+hOX40 Combo组（n=8），并使用相应的药物进行治疗。

结果显示：Combo对肿瘤生长有明显抑制作用(TGI=91%)，hOX40（MOXR0916）治疗组和mPD1（RMP1-14）两组肿瘤生长受到部分抑制，TGI分别为41%和49%.

结果证明：B6-hOX40小鼠是评估人OX40抗体与其他药效联合用药药效的理想模型。

（数据来自冠科合作验证）

 

参考文献

1.Croft, Michael. “Control of immunity by the TNFR-related molecule OX40 (CD134).” Annual review of immunology28 (2009): 57-78.

2.Stüber, Eckhard, et al. “Cross-linking of OX40 ligand, a member of the TNF/NGF cytokine family, induces proliferation and differentiation in murine splenic B cells.” Immunity5 (1995): 507-521.

3.Pippig, Susanne D., et al. “Robust B cell immunity but impaired T cell proliferation in the absence of CD134 (OX40).” The Journal of Immunology12 (1999): 6520-6529.

4.Rogers, Paul R., et al. “OX40 promotes Bcl-xL and Bcl-2 expression and is essential for long-term survival of CD4 T cells.” Immunity3 (2001): 445-455.

5.Linch, Stefanie N., Michael J. McNamara, and William L. Redmond. “OX40 agonists and combination immunotherapy: putting the pedal to the metal.” Frontiers in oncology5 (2015): 34