B6-hPD1/hCD47

B6-hPD1/hCD47

品系名称：B6/JGpt-Pdcd1^{em1Cin(hPDCD1)}CD47^{em1Cin(hCD47)}/Gpt

品系类型：Knock-in

品系编号：T004666

背景：C57BL/6JGpt

 

品系描述

PD1(Programmed cell death protein 1）是程序性细胞死亡受体1，属于免疫球蛋白超家族I型跨膜糖蛋白，是一种重要的免疫抑制分子。以PD1为靶点的免疫调节对抗肿瘤、抗感染、抗自身免疫性疾病及器官移植排斥反应等均有重要的意义^[1-3]。

CD47也被称为整合素相关蛋白(integrin associated protein ,IAP)，广泛表达于细胞的表面，可与抑制性受体信号调节蛋白α(SIRPα)、血小板反应蛋白(TSP1)以及整合素(integrins)相互作用，介导细胞凋亡、增殖、免疫等一系列反应^[4,5]。研究证实，CD47分子在许多恶性肿瘤中，如急性髓系白血病（AML）、B细胞和T细胞急性白血病、非霍奇金淋巴瘤等，均呈过表达状态，且显示其表达水平与疾病的预后呈负相关状态。肿瘤细胞可通过CD47-SIRPα信号通路逃逸巨噬细胞的免疫监视，因此通过CD47抗体阻断CD47与SIRPα的结合可以激活巨噬细胞对肿瘤的吞噬作用，以及DC细胞的递呈抗原作用，同时可以与其他肿瘤杀伤途径联合治疗，如免疫治疗、小分子靶向药物、化疗、放疗等^[6,7]。

集萃药康采用基因编辑技术，将B6-hPD1小鼠的CD47胞外区替换为相应的人源片段，自主研发了B6-hPD1/hCD47人源化小鼠模型。该模型完整保留了小鼠CD47蛋白的胞内部分，保证了正常的胞内信号转导。

该品系能成功表达hPD1和hCD47。PD1与CD47双人源化模型是评价人类PD1和CD47抑制剂药效及安全性的理想动物模型。

 

品系策略

 

应用领域

1.筛选人类CD47或人类PD1抑制剂；

2.人类CD47及人类PD1抑制剂联合用药药效及安全性评价；

3.免疫系统相关研究。

 

验证数据

1.CD47表达检测

 

图1 B6-hPD1/hCD47小鼠CD47表达检测。B6-hPD1/hCD47小鼠淋巴细胞表面能成功表达hCD47。

 

参考文献

1.Flemming, A. "Cancer: Pd1 Makes Waves in Anticancer Immunotherapy." Nat Rev Drug Discov 11 8 (2012): 601.

2.Migden, M. R., et al. "Pd-1 Blockade with Cemiplimab in Advanced Cutaneous Squamous-Cell Carcinoma." N Engl J Med 379 4 (2018): 341-51.

3.Zhou, Q., et al. "Coexpression of Tim-3 and Pd-1 Identifies a Cd8+ T-Cell Exhaustion Phenotype in Mice with Disseminated Acute Myelogenous Leukemia." Blood 117 17 (2011): 4501-10.

4.Gholamin S, Mitra SS, Feroze AH, Liu J, Kahn SA, Zhang M, et al. (March 2017). "Disrupting the CD47-SIRPα anti-phagocytic axis by a humanized anti-CD47 antibody is an efficacious treatment for malignant pediatric brain tumors". Science Translational Medicine. 9 (381): eaaf2968. doi:10.1126/scitranslmed.aaf2968. PMID 28298418.

5.Jaiswal, Siddhartha, et al. "CD47 is upregulated on circulating hematopoietic stem cells and leukemia cells to avoid phagocytosis." Cell 138.2 (2009): 271-285.

6.Chao, Mark P., et al. "Anti-CD47 antibody synergizes with rituximab to promote phagocytosis and eradicate non-Hodgkin lymphoma." Cell 142.5 (2010): 699-713.

7.Willingham, Stephen B., et al. "The CD47-signal regulatory protein alpha (SIRPa) interaction is a therapeutic target for human solid tumors." Proceedings of the National Academy of Sciences 109.17 (2012): 6662-6667.