B6-hPD1/hCD47
品系名称:B6/JGpt-Pdcd1em1Cin(hPDCD1)CD47em1Cin(hCD47)/Gpt
品系类型:Knock-in
品系编号:T004666
背景:C57BL/6JGpt
品系描述
PD1(Programmed cell death protein 1)是程序性细胞死亡受体1,属于免疫球蛋白超家族I型跨膜糖蛋白,是一种重要的免疫抑制分子。以PD1为靶点的免疫调节对抗肿瘤、抗感染、抗自身免疫性疾病及器官移植排斥反应等均有重要的意义[1-3]。
CD47也被称为整合素相关蛋白(integrin associated protein ,IAP),广泛表达于细胞的表面,可与抑制性受体信号调节蛋白α(SIRPα)、血小板反应蛋白(TSP1)以及整合素(integrins)相互作用,介导细胞凋亡、增殖、免疫等一系列反应[4,5]。研究证实,CD47分子在许多恶性肿瘤中,如急性髓系白血病(AML)、B细胞和T细胞急性白血病、非霍奇金淋巴瘤等,均呈过表达状态,且显示其表达水平与疾病的预后呈负相关状态。肿瘤细胞可通过CD47-SIRPα信号通路逃逸巨噬细胞的免疫监视,因此通过CD47抗体阻断CD47与SIRPα的结合可以激活巨噬细胞对肿瘤的吞噬作用,以及DC细胞的递呈抗原作用,同时可以与其他肿瘤杀伤途径联合治疗,如免疫治疗、小分子靶向药物、化疗、放疗等[6,7]。
集萃药康采用基因编辑技术,将B6-hPD1小鼠的CD47胞外区替换为相应的人源片段,自主研发了B6-hPD1/hCD47人源化小鼠模型。该模型完整保留了小鼠CD47蛋白的胞内部分,保证了正常的胞内信号转导。
该品系能成功表达hPD1和hCD47。PD1与CD47双人源化模型是评价人类PD1和CD47抑制剂药效及安全性的理想动物模型。
品系策略
应用领域
1.筛选人类CD47或人类PD1抑制剂;
2.人类CD47及人类PD1抑制剂联合用药药效及安全性评价;
3.免疫系统相关研究。
验证数据
1.CD47表达检测
图1 B6-hPD1/hCD47小鼠CD47表达检测。B6-hPD1/hCD47小鼠淋巴细胞表面能成功表达hCD47。
参考文献
1.Flemming, A. "Cancer: Pd1 Makes Waves in Anticancer Immunotherapy." Nat Rev Drug Discov 11 8 (2012): 601.
2.Migden, M. R., et al. "Pd-1 Blockade with Cemiplimab in Advanced Cutaneous Squamous-Cell Carcinoma." N Engl J Med 379 4 (2018): 341-51.
3.Zhou, Q., et al. "Coexpression of Tim-3 and Pd-1 Identifies a Cd8+ T-Cell Exhaustion Phenotype in Mice with Disseminated Acute Myelogenous Leukemia." Blood 117 17 (2011): 4501-10.
4.Gholamin S, Mitra SS, Feroze AH, Liu J, Kahn SA, Zhang M, et al. (March 2017). "Disrupting the CD47-SIRPα anti-phagocytic axis by a humanized anti-CD47 antibody is an efficacious treatment for malignant pediatric brain tumors". Science Translational Medicine. 9 (381): eaaf2968. doi:10.1126/scitranslmed.aaf2968. PMID 28298418.
5.Jaiswal, Siddhartha, et al. "CD47 is upregulated on circulating hematopoietic stem cells and leukemia cells to avoid phagocytosis." Cell 138.2 (2009): 271-285.
6.Chao, Mark P., et al. "Anti-CD47 antibody synergizes with rituximab to promote phagocytosis and eradicate non-Hodgkin lymphoma." Cell 142.5 (2010): 699-713.
7.Willingham, Stephen B., et al. "The CD47-signal regulatory protein alpha (SIRPa) interaction is a therapeutic target for human solid tumors." Proceedings of the National Academy of Sciences 109.17 (2012): 6662-6667.