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江苏集萃药康生物科技股份有限公司
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B6-hPD1小鼠模型
B6-hPD1
品系名称：B6/JGpt-Pdcd1em1Cin(hPDCD1)/Gpt
品系类型：Knock-in
品系编号：T003095
背景：C57BL/6JGpt
品系描述
PDCD1(Programmed c ell death 1)即程序性细胞死亡受体1，免疫球蛋白超家族I型跨膜糖蛋白，是一种重要的免疫抑制分子，为CD28超家族成员。以PD1为靶点的免疫调节对抗肿瘤、抗感染、抗自身免疫性疾病及器官移植排斥反应等均有重要的意义。
大量研究证实，肿瘤微环境中的肿瘤细胞表面PDL1增高，同时与活化的T细胞上的PD1 结合，传递负调控信号，导致肿瘤抗原特异性T细胞的凋亡或免疫失能，从而抑制免疫反应，进而促使肿瘤细胞的逃逸[1]。用抗体阻断PD1/PDL1信号通路已成为肿瘤免疫治疗的经典方法。
集萃药康采用基因编辑技术，将C57BL/6小鼠的PD1胞外区替换为相应的人源基因片段，自主研发了C57BL/6-hPD1人源化小鼠模型。该模型完整保留了小鼠PD1蛋白的胞内部分，保证了正常的胞内信号转导。
该品系能成功表达人源PD1，且纯合子中人源PD1的表达丰度与野生型小鼠中鼠源PD1的一致。C57BL/6-hPD1模型是人类PD1抑制剂药效评价及安全性评价的理想动物模型。
品系策略
应用领域
1.人源PD1抑制剂药效评价（如：筛选人源PD1中和性抗体或抑制人源PD1活性的小分子药物）；
2.人源PD1抗体安全性评价；
3.免疫系统相关研究。
验证数据
1.PD1表达检测
图1 C57BL/6-hPD1小鼠hPD1表达检测。C57BL/6-hPD1小鼠能成功表达hPD1，且比例与野生型小鼠表达mPD1的比例基本一致。
2.T/B/NK细胞比例检测
图2 C57BL/6-hPD1小鼠T/B/NK细胞比例检测。C57BL/6-hPD1纯合、杂合小鼠与野生型体内的T/B/NK细胞比例基本一致。
3.体内药效实验
在C57BL/6-hPD1小鼠模型皮下接种MC38肿瘤细胞系后测试不同剂量的人类PD1抗体KEYTRUDA®（Pembrolizumab）的肿瘤抑制药效
图3基于C57BL/6-hPD1的体内药效试验(KEYTRUDA®)。将对数生长期的结肠癌细胞MC38接种至6-8周龄的C57BL/6-hPD1（PD1人源化小鼠）皮下，待肿瘤生长至平均体积约100mm3时随机分为Vehicle（对照）组，KEYTRUDA® 0.5mg/kg组，KEYTRUDA® 1mg/kg组，KEYTRUDA® 5mg/kg组及KEYTRUDA® 10mg/kg组（n=8），并使用相应剂量的药物进行治疗。每3天给药1次，共给药6次。
结果显示:不同剂量的KEYTRUDA®给药对肿瘤生长抑制程度不同，10mg/kg组肿瘤抑制效果最明显（TGI=79.7%），剂量0.5mg/kg，1mg/kg及5mg/kg三组肿瘤体积接近，TGI分别为44.7%，58%和56.2%（图A）。五组小鼠体重变化趋势接近（图B）。
结果证明:C57BL/6-hPD1小鼠是评估人PD1抗体药效的理想动物模型。
在C57BL/6-hPD1小鼠模型皮下接种MC38肿瘤细胞系后测试不同剂量的人类PD1抗体OPDIVO®(Nivolumab)的肿瘤抑制药效
图4 基于C57BL/6-hPD1的体内药效试验（OPDIVO®）。将对数生长期的结肠癌细胞MC38接种至6-8周龄的C57BL/6-hPD1（PD1人源化小鼠）皮下，待肿瘤生长至平均体积约100mm3时随机分为Vehicle（对照）组，OPDIVO® 0.5mg/kg组，OPDIVO® 1mg/kg组，OPDIVO® 5mg/kg组及OPDIVO® 10mg/kg组（n=6），并使用相应剂量的药物进行治疗。每3天给药1次，共给药6次。
结果显示:不同剂量的OPDIVO®给药对肿瘤生长抑制程度不同，10mg/kg组肿瘤抑制效果最明显（TGI=95.0%），剂量0.5mg/kg，1mg/kg及5mg/kg三组肿瘤体积接近，TGI分别为73.6%、66.6%和67.5%（图A）。五组小鼠体重变化趋势接近（图B）。
结果证明:C57BL/6-hPD1小鼠是评估人PD1抗体药效的理想动物模型。集萃药康的C57BL/6-hPD1对FDA已经批准的KEYTRUDA®和OPDIVO®均有响应。
KEYTRUDA®（Pembrolizumab）：
默沙东公司上市抗肿瘤药物，人类PD1抗体。
OPDIVO®（Nivolumab）：
百时美施贵宝公司上市抗肿瘤药物，人类PD1抗体。
参考文献
1.Zhou, Qing, et al. “Co-expression of Tim-3 and PD-1 identifies a CD8+T-cell exhaustion phenotype in mice with disseminated acute myelogenous leukemia.” Blood(2011): blood-2010.
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文献和实验又称吡哆素。一种含吡哆醇或吡哆醛或吡哆胺的B族维生素。1936年定名为维生素B6。维生素B6为无色晶体，易溶于水及乙醇，在酸液中稳定，在碱液中易破坏，吡哆醇耐热，吡哆醛和吡哆胺不耐高温。维生素B6在酵母菌、肝脏、谷粒、肉、鱼、蛋、豆类及花生中含量较多。维生素B6为人体内某些辅酶的组成成分，参与多种代谢反应，尤其是和氨基酸代谢有密切关系。维生素B6长期缺乏会导致皮肤、中枢神经系统和造血机构的损害。动物缺乏维生素B6的症状为皮炎、痉挛、贫血等。单纯的维生素B6缺乏症在人类极少见。临床上应用
细胞色素b/f复合物(cytochrome b6-f complex)
类囊体膜上可分离出来的多亚基膜蛋白。它由四个多肽组成: 即细胞色素f、细胞色素b6、一个铁硫蛋白和一个分子量为17kDa的多肽。前三个都是电子载体。细胞色素f也是c型的细胞色素,与线粒体的细胞色素c1关系密切。该复合物位于基质面, 功能是参与电子传递。
The cytochrome P450 enzyme CYP2B6 plays an important role in the metabolism of structurally diverse drugs, including the anticancer drug cyclophosphamide, and may be an important determinant of clinical responses to these agents
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