代谢及心血管药效

代谢及心血管药效评价综合解决方案

在代谢及心血管疾病领域，赛业生物研究团队拥有丰富的项目经验，以客户需求为导向，与国内外药企、生物技术企业及科研院校广泛合作，构建了肥胖、糖尿病、非酒精性脂肪肝、肝纤维化、动脉粥样硬化、肾病、高尿酸血症、肌少症等多类代谢与心血管相关疾病模型，可提供优质、全面的药效评价及机制研究服务，全方位赋能代谢与心血管领域基础科研与创新药物研发落地。

1. 体外药效与作用机理研究

围绕瘦素、GLP-1、胰高血糖素等关键代谢标志物，以及DPPIV、PPAR、FXa等热门药物靶点开展生化与细胞功能筛选试验，完成候选药物早期体外活性初筛，依托多类细胞模型，从细胞层面探明药物调控糖脂代谢、胰岛分泌、肝肾损伤、脂肪分化的分子作用机制，与动物体内药效评价体系形成体外和体内联动的完整研发链条，为肥胖、糖尿病、脂肪肝、肾病、心血管类创新药的靶点验证、药理机理探究提供系统化体外CRO服务。

 

体外代谢靶标药物筛选

代谢标志物分析：检测瘦素、GIP、脂联素、抵抗素、GLP1、胰高血糖素、饥饿素、PYY、C肽等糖脂代谢关键分泌因子，评价受试药物对脂肪、肠道、胰岛内分泌因子的调控能力，多用于肥胖、糖尿病药物初筛。

药物靶标分析：通过钙流、cAMP、PPAR、DPP4、FXa、葡萄糖摄取等经典分子试验，针对糖脂代谢、凝血相关靶点开展酶活与细胞功能筛选，覆盖降糖、调脂、抗血栓候选药靶点验证。

 

体外药物作用机制（MOA）研究

依托胰岛、肝脏、肾脏、脂肪来源的原代细胞/稳定细胞系（INS-1、L1脂肪细胞、原代肝细胞、肾小球系膜/足细胞、HK-2细胞等），在细胞层面解析药物调控糖脂代谢、胰岛分泌、肝肾损伤、脂肪分化的分子作用机理，明确药物起效通路，为后续体内动物药效试验提供机理数据支撑。

 

2. 体内功能学检测

可提供针对肥胖模型、心血管模型、肝脏疾病模型和急性胰腺炎等模型的体内药效服务，如体重、摄食量、血糖、血脂、血清生化指标检测、组织器官收集及病理分析、葡萄糖耐受实验（GTT）、胰岛素耐量实验（ITT）等。

动物日常体征监测：记录动物体重、进食量、生存状态、体征变化，全程追踪造模与给药后动物整体生理指标变化。

小动物体成分核磁检测：无创核磁测定小鼠体脂率、肌肉含量、体液占比，用于肥胖、肌少症类药物减脂/增肌药效评价。

葡萄糖耐受实验（GTT）和胰岛素耐量实验（ITT）：糖尿病药效金标准实验，评估受试药物对机体血糖调节、胰岛素敏感性改善效果。

代谢笼检测：密闭代谢笼实时监测耗氧量、产热、饮水/排尿、粪便，分析基础代谢率、能量代谢水平。

糖化血红蛋白检测：检测糖化血红蛋白，反映长期平均血糖水平，用于糖尿病药物长效药效评估。

血清生化指标检测：微量样本快速定量，用于血液、组织样本生化与分子指标初筛。

肌肉功能检测：配合肌肉功能实验，测定小鼠四肢抓握力，用于肌少症、代谢性肌损伤药物药效评价。

骨骼肌功能配套实验：包含肌肉耐力、负重等相关功能性试验，评估药物对骨骼肌萎缩/损伤的修复作用。

血液生化检测：检测血脂、肝功能、肾功能、血糖、尿酸等生化指标，覆盖脂肪肝、高血脂、肾病、痛风等代谢病标志物。

组织病理分析：包含脏器H&E染色、特殊病理染色，切片镜检+量化统计，直观评价肝脏/肾脏/脂肪组织病理损伤修复程度。

 

代谢及心血管药效评价案例

1. 高脂饮食诱导DIO肥胖小鼠体内药效评价案例

本项目依托经典高脂诱导DIO肥胖C57BL/6J小鼠模型，完成单靶点GLP-1（司美格鲁肽 Semaglutide）、GLP-1/GIP双靶点（Tirzepatide）、GLP-1/GCGR 双靶点（Mazdutide）、GLP-1/GIP/GCGR三靶点（Retatrutide）四类临床热门减重候选药物头对头体内药效评价。 从体重摄食、体成分、糖脂代谢、肝功肝脏病理、内脏脂肪病理、骨骼肌形态、动物肢体运动功能全维度评价药物减重、降糖、调脂、改善非酒精性脂肪肝、肌肉保护作用，完整覆盖肥胖药物临床前CRO药效评价全链条指标，可为GLP-1靶点创新多肽药物筛选提供标准化体内试验方案与数据参考。

 

司美格鲁肽药效验证

选用雄性C57BL/6J小鼠（每组6只），饲喂热量占比60%的高脂饲料，连续饲养24周构建肥胖模型。司美格鲁肽给药剂量为30纳摩尔/千克体重，每日皮下注射1次。 每周测定3次体重与摄食量，每两周检测1次机体成分。试验结果显示：给药第14天、第28天时，司美格鲁肽可显著降低小鼠脂肪量与瘦体重，提示该药物在饮食诱导肥胖（DIO）小鼠模型中，对体重及机体成分调控具备强效药效作用。

司美格鲁肽连续28天皮下给药对DIO肥胖小鼠体重、摄食量及体成分的影响

 

饮食诱导肥胖（DIO）小鼠连续给药28天后停止用药，停药1周后检测小鼠体重、摄食量及体成分。结果显示：停药后小鼠体重与摄食量出现快速反弹；但对比停药前（第28天）与停药后的检测数据，小鼠体重、体成分无统计学显著差异。此外，于停药前第28天检测各组血糖与胰岛素水平。结果表明：给药组小鼠血糖、胰岛素浓度显著下降，证实司美格鲁肽可改善饮食诱导肥胖小鼠的血糖调控能力。

司美格鲁肽停药后DIO小鼠体重、体成分、摄食及糖代谢指标变化

 

减重药物（GLP-1/GIP/GCGR）药效验证

在饮食诱导肥胖（DIO）小鼠模型中，评价3类靶点药物的减重效果与代谢改善作用：

Tirzepatide（替尔泊肽）：GLP-1/GIP双受体激动剂

Mazdutide（玛仕度肽）：GLP-1/GCGR双受体激动剂

Retatrutide：GLP-1/GIP/GCGR三受体激动剂

 

采用26周龄雄性C57BL/6J DIO小鼠，分为7组，设置空白野生对照、DIO模型对照与3种不同靶点激动剂给药组，受试药物经皮下隔日给药、连续给药28天。试验整体分为20周肥胖造模、28天药物干预、给药后样本与病理检测三个阶段，用于对比多款双靶点、三靶点激动剂的减重及代谢调控药效。结果显示替尔泊肽、Retatrutide、玛仕度肽均可显著抑制进食、降低体重与体脂，其中三靶点药物Retatrutide减重减脂效果好，各药物以减少脂肪为主、对瘦体重影响较小，且药效存在剂量依赖性。

双靶点、三靶点GLP-1激动剂对DIO肥胖小鼠体重、摄食量及体成分的干预结果

 

给药28天后小鼠血脂与肝功生化指标：相较于野生对照组，DIO肥胖模型小鼠TC、TG、LDL-C、HDL-C血脂四项与ALT、AST肝功酶水平均显著升高；经替尔泊肽、Retatrutide、玛仕度肽给药干预后，全部给药组可显著下调血脂四项含量，同时明显降低ALT、AST水平、改善肝脏损伤；整体降脂保肝药效：Retatrutide三靶点激动剂作用好，同药物高剂量疗效优于低剂量，三种受试药均可有效改善肥胖小鼠血脂紊乱与肝功能异常。

双靶点与三靶点激动剂对DIO小鼠血脂及肝功能指标的影响

 

与野生对照组相比，DIO模型小鼠空腹血糖偏高，IPITT、OGTT试验中血糖回落缓慢、AUC 数值显著升高，提示模型小鼠存在胰岛素抵抗、糖耐量受损。经替尔泊肽、Retatrutide、玛仕度肽给药干预后，所有给药组空腹血糖持续下降，IPITT与OGTT的血糖曲线下面积明显低于DIO模型组，葡萄糖清除效率、胰岛素敏感性显著提升。其中Retatrutide三靶点激动剂降糖、改善糖耐量效果好，同品种药物高剂量疗效优于低剂量，三种受试药物均可显著改善肥胖小鼠糖代谢紊乱。

双靶点、三靶点受体激动剂改善DIO小鼠糖耐量相关指标

 

相较于野生对照组，DIO肥胖模型小鼠三处内脏白色脂肪（pWAT、cWAT、iWAT）与肝脏重量、肝脏占比均显著升高，骨骼肌重量无明显异常。经替尔泊肽、Retatrutide、玛仕度肽干预28天后，全部给药组三种内脏白色脂肪含量均显著下降，其中Retatrutide高剂量组减脂效果好，存在明显剂量依赖规律；各组骨骼肌重量无显著性降低，证实药物减重以消耗脂肪为主、骨骼肌损耗少；各给药组肝脏重量与肝脏系数明显回落，提示受试药物可改善肥胖诱导的肝脏肥大与脂质蓄积，三靶点Retatrutide对内脏减脂、肝脏减重综合药效好。

各给药组小鼠脏器与脂肪重量检测结果，脏器、脂肪变化与整体体重下降具有相关性

 

DIO模型组（G2）小鼠肝脏出现大面积脂肪空泡堆积、炎细胞浸润、肝细胞水肿坏死，脂肪变性、炎症、气球样变及NAS总评分显著高于野生对照组（G1）；经替尔泊肽、Retatrutide、玛仕度肽给药干预后，所有给药组肝脏四项病理评分均显著下降，肝脏脂变、炎症浸润与肝细胞损伤得到明显改善；其中Retatrutide高剂量组（G6）肝脏病理修复效果好，同药物高剂量疗效优于低剂量，三类 GLP-1激动剂均可有效逆转肥胖诱导的非酒精性脂肪肝病变。

肝脏HE染色NAS评分统计结果

 

相较于DIO模型小鼠，10 nmol/kg剂量Retatrutide干预可使肾周白色脂肪细胞截面积下降40%以上、单位面积脂肪细胞密度显著升高，病理切片可见脂肪细胞体积大幅缩小，药物能够强效减少内脏脂肪堆积，而腓肠肌肌纤维横截面积无明显改变、肌纤维形态完好无萎缩损伤，说明Retatrutide在实现显著减脂减重的同时可有效保护骨骼肌、避免肌肉损耗。

Retatrutide对DIO小鼠肾周白色脂肪与腓肠肌形态的影响

 

相较于DIO肥胖模型小鼠，各GLP-1靶点激动剂给药后小鼠网格悬挂坠落时间与体重校正耐力指标均出现提升，其中高剂量Retatrutide对肢体耐力改善效果最为突出，但所有给药组小鼠前肢抓握力量相较DIO模型均出现统计学显著性下降，结合前期肌肉病理结果可判断，抓力下降并非肌纤维萎缩损伤所致，大概率和药物干预后机体体重下降、能量代谢重分配相关，整体说明受试药物在减脂减重、改善肥胖诱导的运动耐力下降的同时，会小幅降低小鼠瞬时抓握肌力，且药效越强抓力下降幅度越明显。

网格悬挂试验与抓力试验评价各组小鼠肌肉功能