乙肝病毒模型

一、HBV动物模型分类与构建方法

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 基因工程啮齿类模型

1. 转基因小鼠
   • 构建：整合HBV全基因组或部分片段（如X基因）至小鼠基因组。
   • 特点：持续表达病毒抗原（HBsAg/HBeAg），但缺乏完整病毒复制周期。
   • 应用：

• 免疫耐受机制研究（如PD-1/PD-L1阻断增强T细胞反应）；
• 治疗性疫苗评价（DNA疫苗诱导CTL应答）。

1. 水动力高压注射（HDI）模型
   • 构建：将HBV质粒（如pcDNA3.1-HBV）经尾静脉高压注入小鼠体内。
   • 特点：

• 急性感染模型：血清HBsAg/HBV-DNA第1天达峰，7天后被免疫清除；
• 免疫缺陷鼠（如NOD/Scid）可建立持续感染。
  • 优势：操作简便、成本低，适用于免疫清除机制研究（如CD8⁺T细胞作用）。

1. 重组病毒载体模型
   • 腺相关病毒（AAV-HBV）介导慢性感染，血清学指标稳定>6个月。

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(三) 人源化嵌合模型

1. 肝细胞人源化小鼠
   • 构建：

• 免疫缺陷鼠（如A2/NSG）移植人肝细胞/肝祖细胞；
• 联合表达人细胞因子（如IL-3/GM-CSF）增强人细胞定植。
  • 特点：
• 支持HBV完整生命周期（含cccDNA形成）；
• 75%小鼠建立持续感染>4个月。

1. 双人源化模型（肝+免疫系统）
   • 构建：共移植人肝细胞与人造血干细胞（HSC）。
   • 突破性应用：

• 模拟人类特异性病理：肝纤维化、M2型巨噬细胞浸润；
• 研究免疫应答：HBV特异性T细胞反应、中和抗体治疗验证。

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二、模型应用场景与评价指标

(一) 核心研究方向

研究目标	模型	关键评价指标
病毒复制机制	人源化肝小鼠/HDI模型	血清HBV-DNA、肝内cccDNA、HBsAg/HBeAg定量
免疫清除机制	HDI模型+免疫缺陷鼠	CD8⁺T细胞活化、抗体动态（抗-HBs/抗-HBe）
慢性化与纤维化	双人源化小鼠/DHBV模型	肝纤维化评分、胶原沉积、M2巨噬细胞数量
药物/疫苗评价	DHBV模型/转基因小鼠	血清DHBV-DNA降幅、cccDNA清除率、肝组织炎症