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- 输尿管结扎术诱导肾小管间质纤维化模型
- 上海
- 2026年01月08日
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上海达为科生物科技有限公司
- 服务名称：
输尿管结扎术诱导肾小管间质纤维化模型
一、模型机制与病理特征
核心病理机制
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机械性梗阻
- 结扎输尿管→尿液潴留→肾盂内压↑→肾小管基底膜张力↑→激活肾小管上皮细胞凋亡通路（如Bax/Bcl-2失衡）。
- 肾血流量↓→局部缺血缺氧→活性氧（ROS）爆发→促炎因子（TNF-α、IL-1β）释放。
-
纤维化级联反应
- 炎症期（术后3-7天）：单核/巨噬细胞浸润→TGF-β1↑→成纤维细胞活化。
- 增殖期（术后7-14天）：肌成纤维细胞转分化（α-SMA↑）→分泌Ⅰ/Ⅲ型胶原、纤维连接蛋白。
- 硬化期（术后>14天）：细胞外基质（ECM）过度沉积→肾小管萎缩消失、间质纤维化。
特征性病理改变：
- 肾小管：扩张→上皮细胞扁平化→萎缩消失（PAS染色基底膜皱缩）。
- 间质：Masson染色胶原纤维↑（蓝色/红色沉积），天狼星红染色Ⅰ型胶原↑。
- 肾小球：相对完好（与人类慢性肾病进展一致）。
二、动物选择与标准化造模流程
物种与品系推荐
| 参数 | 标准化要求 | 依据 |
|---|---|---|
| 先选物种 | 大鼠（存活率高，操作空间大） | SD/Wistar品系成模率>90%，纤维化进程稳定 |
| 替代物种 | 小鼠（C57BL/6） | 适用于基因机制研究，但肾体积小、手术难度高 |
| 性别年龄 | 雄性，体重180-250g（性成熟期） | 避免雌激素干扰，保证肾代谢稳定 |
| 品系敏感度 | SD大鼠 > Wistar大鼠 | SD系炎症反应更显著，纤维化进展更快 |
手术操作规范
关键操作要点：
- 结扎位置：输尿管中段（近肾盂结扎易致肾积水过快）；
- 双重结扎：防瘘管形成（首次距肾下极1cm，二次间隔0.5cm）；
- 避免损伤：钝性分离输尿管，勿牵拉肾包膜（防血管破裂）。
三、病理动态进程与评价体系
时间轴病理变化
| 术后时间 | 核心病理特征 | 分子标志物变化 |
|---|---|---|
| 3-5天 | 肾小管扩张，炎性细胞浸润 | TNF-α↑2倍，IL-1β↑1.8倍 |
| 7-14天 | 小管上皮萎缩，间质成纤维细胞增生 | α-SMA↑3倍，TGF-β1↑2.5倍 |
| 14-21天 | 胶原沉积（Masson阳性区域>50%） | Ⅰ型胶原↑4倍，纤连蛋白↑3.2倍 |
| >28天 | 广泛间质纤维化，肾实质丧失 | PAI-1↑，CTGF↑（纤维化不可逆标志） |
定量评价标准
| 检测维度 | 指标与方法 | 阳性标准 |
|---|---|---|
| 组织病理学 | 肾小管萎缩率 | H&E染色，萎缩小管占比>30% |
| 胶原沉积面积 | Masson染色半定量评分≥3分（50-75%区域阳性） | |
| 功能学 | 24h尿蛋白定量 | >50 mg/24h（峰值在术后14天） |
| 血清肌酐（Scr） | 升高>20%（对侧肾代偿时可能不显著） | |
| 分子标志物 | α-SMA/Ⅰ型胶原免疫组化 | 阳性细胞数↑>2倍 vs 假手术组 |
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文献和实验实验设计示意图 实验结果 AAV-LK03 的高效转导：在体外实验中，AAV-LK03 是人类足细胞的高效转导剂。 功能恢复：AAV-LK03 介导的足细胞蛋白在突变人类足细胞中实现了功能恢复。 预防性策略的效果：在诱导型 Podocin 敲除小鼠模型中，AAV 治疗组小鼠的尿白蛋白/肌酐比（ACR）、血清肌酐和尿素水平显著降低，血清白蛋白水平有所升高。肾组织显示出较少的肾小球硬化和间质纤维化，与生理盐水组相比，AAV 治疗组的肾小球足突结构较为正常。 治疗性策略的效果：在诱导型突变 Podocin
的丰度与 BUN 和 Scr 呈显著负相关。因此，作者将重点放在脆弱拟杆菌上，以研究该物种与 CKD 之间的关系。 图 1 慢性肾脏病（CKD）人群中的脆弱拟杆菌丰度 接着作者使用肾纤维化 UUO 小鼠模型，完成了一项口服活的非热杀的脆弱拟杆菌实验，发现脆弱拟杆菌治疗显著改善了其肾脏形态并降低了肾脏指数。免疫荧光显示，波形蛋白的表达明显减少，E-Cadherin 的表达明显增加。Masson 染色显示，肾小管扩张、肾小管萎缩和间质间隙变宽，严重炎性细胞浸润减弱。这些发现共同表明，通过口服灌胃补充活
% 的尿酸从含嘌呤或核蛋白丰富的食物中分解得到。由于在人类中尿酸酶基因沉默不表达，因此患高尿酸血症的风险也大大增加。而在多数哺乳类动物中尿酸氧化酶基因正常表达，尿酸直接分解成尿囊素，随尿液排出体外。因此在动物模型中复制人类高尿酸血症具有一定困难。 高尿酸模型造模机制 常用的高尿酸血症动物模型主要分为两类：药物诱导模型和基因敲除模型。前者是根据尿酸的代谢途径使用药物，通过增加尿酸来源或减少尿酸排泄来实现，又分为三类：增加尿酸的摄入、抑制尿酸的排泄、抑制尿酸酶活性；后者主要涉及到尿酸酶 Uox 和转运
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