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- 2025年12月24日
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上海达为科生物科技有限公司
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四氧嘧啶诱导I型糖尿病模型
一、模型机制与病理特征
1. 核心损伤机制
- 选择性β细胞毒性：
四氧嘧啶通过葡萄糖转运体（GLUT2）被胰岛β细胞高效摄取，在细胞内生成 活性氧（ROS） 和自由基，直接破坏线粒体功能与DNA结构，导致β细胞凋亡。 - 代谢通路干扰：
- 抑制 葡萄糖激酶（Glucokinase） ，阻断胰岛素分泌的葡萄糖传感通路；
- 激活 多聚ADP核糖体合成酶（PARP） ，消耗辅酶Ⅰ（NAD⁺），致mRNA功能受损，胰岛素合成减少。
2. 病理进程与临床关联性
| 阶段 | 模型表现 | 人类I型糖尿病对应特征 |
|---|---|---|
| 急性期（24-72h） | β细胞急性坏死，胰岛素骤降 | 糖尿病酮症酸中毒风险期 |
| 稳定期（>1周） | 持续性高血糖，多饮多尿、体重下降 | 胰岛素绝对缺乏的慢性高血糖状态 |
| 慢性期（>1月） | 胰腺萎缩，胰岛结构破坏（α-SMA染色证实） | 终末期胰岛纤维化 |
局限性：四氧嘧啶可能轻度损伤肝肾（尤其高剂量时），需通过生化指标排除。
二、标准化造模流程
1. 实验动物选择与准备
| 物种 | 推荐品系 | 特点 |
|---|---|---|
| 大鼠 | SD/Wistar（雄性） | 成本低、成模稳定；禁食12h后腹腔注射150–160 mg/kg为最佳剂量 |
| 小鼠 | ICR/C57BL/6（雄） | 尾静脉注射30–40 mg/kg，18h后出现典型症状 |
| 犬 | 中华田园犬 | 需联合用药（STZ 30mg/kg + ALX 50mg/kg IV），避免单用肝毒性 |
| 豚鼠 | 不适用 | 对四氧嘧啶天然抵抗 |
关键参数：
- 禁食要求：造模前禁食12h（不禁水），提升β细胞对四氧嘧啶敏感性；
- 溶液配制：0.5%–5%浓度，生理盐水或弱酸（pH 4.5柠檬酸钠）现配现用。
2. 给药方案与剂量优化
| 给药途径 | 操作要点 | 物种/剂量 | 成功率 |
|---|---|---|---|
| 腹腔注射 | 大鼠仰位固定，左下腹进针（避免肝脾损伤） | 大鼠：150–160 mg/kg | 80%–90% |
| 尾静脉注射 | 小鼠预热扩张血管，缓慢推注（≤0.1ml/10g） | 小鼠：30–40 mg/kg | >85% |
| 联合给药 | 犬静脉注射STZ+ALX混合液（降低单药毒性） | 犬：STZ 30mg/kg + ALX 50mg/kg | >90% |
时间窗：
- 血糖峰值：注射后24h；
- 模型稳定：7天后空腹血糖持续＞11.1mmol/L（大鼠）或＞16.7mmol/L（小鼠）。
三、模型评估体系
1. 核心判定标准
| 指标 | 检测方法 | 阳性阈值 | 意义 |
|---|---|---|---|
| 空腹血糖 | 尾静脉血+血糖仪 | 大鼠＞11.1 mmol/L，小鼠＞16.7 mmol/L | 糖尿病核心诊断指标 |
| 随机血糖 | 非禁食状态下检测 | ＞16.7 mmol/L | 筛查稳定性 |
| 尿糖定性 | 尿糖试纸（+++以上） | 强阳性 | 辅助验证 |
| 血清胰岛素 | ELISA | 降至正常值50%以下 | β细胞功能丧失直接证据 |
2. 病理学与分子验证
- 组织染色：
- H&E：胰岛萎缩、β细胞空泡化；
- 免疫组化：胰岛素染色阳性细胞减少＞70%；
- 超微结构：电镜观察β细胞线粒体肿胀、核碎裂；
- 氧化应激标志物：MDA↑、SOD↓（提示ROS损伤）。
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