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- 野百合碱诱导的肺动脉高压模型
- 上海
- 2026年01月08日
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上海达为科生物科技有限公司
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野百合碱诱导的肺动脉高压模型
一、模型机制与病理特征
1. 毒性作用机制
- 代谢激活：
MCT在肝脏经 细胞色素P450 3A4（CYP3A4） 代谢为活性bi咯衍生物（MCTP），经血液循环靶向富集于肺血管内皮细胞 。 - 内皮损伤：
MCTP通过烷基化DNA和蛋白质，诱导内皮细胞凋亡、线粒体功能障碍及氧化应激（ROS↑），触发炎症级联反应（TNF-α/IL-6↑） 。 - 血管重塑核心通路：
- 炎症驱动：NF-κB通路激活→巨噬细胞浸润→释放TGF-β 。
- 增殖失控：BMPR2/p38 MAPKα信号抑制→平滑肌细胞（SMC）异常增殖；PI3K/Akt/mTOR通路激活→SMC迁移 。
- EMT转化：内皮-间充质转化（EndMT）促进肌成纤维细胞积累 。
2. 病理进程与人类PAH一致性
| 病理改变 | 模型表现 | 临床关联性 |
|---|---|---|
| 早期（1-2周） | 内皮肿胀、炎性浸润（巨噬细胞/中性粒细胞） | 类似特发性PAH急性炎症期 |
| 中期（3-4周） | 肺小动脉中膜肥厚（α-SMA↑）、内膜纤维化 | 模拟慢性血管重构 |
| 晚期（>4周） | 丛状病变、血管闭塞、右心室肥厚（RVH） | 逼近终末期PAH |
二、标准化造模流程
1. 实验动物选择
| 物种 | 敏感性 | 适用场景 | 证据 |
|---|---|---|---|
| SD/Wistar大鼠 | 高 | 机制研究、药物筛选（成本低、技术成熟） | |
| C57BL/6小鼠 | 中（需优化剂量） | 基因修饰研究（如TWIST1敲除） | |
| 西藏小型猪 | 高 | 大型动物转化研究（肺动脉压变化显著，病理贴近人） |
关键参数：
- 年龄/性别：成年雄性（避免雌激素干扰） 。
- 体重：大鼠200±20g（小鼠20-25g） 。
2. 药物配制与给药方案
-
MCT溶液制备：
- 溶解于0.5 mmol/L盐酸→调pH至7.4→生理盐水稀释至12.5-25 mg/mL 。
- 或溶于55%乙醇（小型猪用） 。
-
给药方式与剂量：
物种 途径 剂量 成模时间 成功率 大鼠 腹腔注射 60 mg/kg（单次） 3-4周 >90% 大鼠 皮下注射 60-80 mg/kg 4周 85% 小鼠 腹腔注射 600 mg/kg 4周 70% 小型猪 腹腔注射 9 mg/kg 5-6周 高
操作警示：
- 注射后需监测急性肝毒性（死亡率<10%） 。
- 小鼠模型需验证品系敏感性（C57BL/6效果弱于BALB/c） 。
3. 复合模型优化（提升临床贴合度）
- MCT+慢性低氧：
- 大鼠注射MCT（60 mg/kg）后置低氧舱（FiO₂=10%，4周）→加重血管重塑 。
- MCT+手术分流：
- 建立左肺切除+ MCT注射模型→模拟先天性心脏病相关PAH 。
三、模型评估体系
1. 血流动力学与心功能指标
| 检测项目 | 方法 | 阳性标准 | 机制关联 |
|---|---|---|---|
| 右心室收缩压（RVSP） | 导管法（金标准） | 大鼠≥40 mmHg（对照25±5 mmHg） | 直接反映肺动脉压升高 |
| 平均肺动脉压（mPAP） | 导管法 | 小型猪≥30 mmHg（对照15±3 mmHg） | 血管阻力增加 |
| 右心肥厚指数（RVHI） | [RV/(LV+S)]×100% | 大鼠≥30%（对照20±5%） | 右心室代偿性肥厚 |
| 右心室dp/dt max | 导管法 | 绝对值显著升高（提示收缩功能亢进） | 心肌代偿期表现 |
2. 组织病理学量化
- 染色技术：
- H&E：炎性浸润、血管壁增厚（图9示肺泡充血/间隔增宽） 。
- α-SMA免疫组化：中膜肥厚程度（血管肌化率>50%） 。
- Masson/Sirius Red：胶原沉积面积（纤维化评分≥2级） 。
- 超微结构：电镜观察内皮细胞凋亡、基底膜断裂 。
3. 分子标志物检测
| 靶点类型 | 核心指标 | 检测方法 | 意义 |
|---|---|---|---|
| 炎症因子 | TNF-α, IL-6, IL-1β | ELISA（BALF） | 炎症级联激活 |
| 纤维化标志 | TGF-β, Collagen-I, Hydroxyproline | WB/比色法 | 血管重塑驱动 |
| 通路蛋白 | p-p38 MAPK, BMPR2, TWIST1 | WB/IHC | 调控SMC增殖 |
| 氧化应激 | MDA, SOD | 生化试剂盒 | 内皮损伤辅助指标 |
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文献和实验肺纤维化模型简介： 博莱霉素是具有多种抗肿瘤作用的多组分复合抗生素，其毒副作用之一是引起肺纤维化。由于病理组织学改变与人类肺纤维化最为接近，故被广泛用于诱导肺纤维化模型。 气管内给药是最为常用的给药途径，方法是是BLM进入动物气管后立即通过直立旋转等手段，使药物均匀分布于肺组织，导致肺部病变发生PF。气管给药可以是一次性的，也可以是重复多次的。其中使药物进入动物气管内有三种方法：1.直接支气管插管，然后滴入BLM。2.麻醉动物动物，手术剖开颈部
、Kupffer 细胞等多种因素相关。目前临床上的药物普遍存在毒副作用较大、价格昂贵等问题，而被证实的有效且无副作用治疗方法仅有适当的渐进性减肥运动这一项。 因此探索新型无毒副作用药物对其 NASH 临床治疗具有重要意义，而可靠的动物模型对探索 NASH 的发病机制及防治发挥着关键性作用。 目前国内外的NASH模型主要包括3类： ① 营养失调性脂肪肝动物模型，它包括了高脂饮食脂肪肝动物模型、高糖饮食脂肪肝动物模型和蛋氨酸胆碱缺乏（MCD）脂肪肝动物模型。 ② 复合因素诱导的 NASH 模型，主要是以高脂
非酒精性脂肪肝（NAFLD）包含了一系列的疾病发展阶段，从一般脂肪变性进展到脂肪变性与炎症并发的非酒精性脂肪肝炎（NASH），随后进展为肝纤维化、肝硬化和肝癌。大多数肥胖的成年人有脂肪肝型态，他们的患病率达到 30% 以上，因此，NAFLD 的患病率会随着肥胖率的升高而升高。 为研究 NAFLD 的发病机制并找出治疗方法，建立动物模型是至关重要的一步。科研人员大多利用高脂饲料诱导大鼠建立 NAFLD 模型，但近几年建立的 NAFLD 动物模型所采用的高脂饲料配方、建模周期均不一致，在研
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