D-半乳糖和铝诱导的阿尔茨海默病样大鼠模型构建

一、模型构建原理与理论基础

1. D-半乳糖的神经毒性机制

   • 加速衰老：D-gal通过促进晚期糖基化终末产物（AGEs）积累，诱导氧化应激和线粒体功能障碍，模拟AD的慢性衰老过程。
   • 炎症激活：上调脑内TNF-α、IL-6等促炎因子，激活小胶质细胞，加剧神经元损伤。

2. 铝的神经毒性机制

   • Aβ沉积促进：Al³⁺结合Aβ肽段加速其聚集，并抑制胰岛素降解酶（IDE），减少Aβ清除。
   • Tau蛋白过度磷酸化：激活GSK-3β激酶，促进Tau蛋白磷酸化（p-Tau），模拟神经纤维缠结（NFTs）病理。
   • 胆碱能系统破坏：抑制胆碱乙酰转移酶（ChAT），降低乙酰胆碱（ACh）合成。

协同效应：D-gal与AlCl₃联用通过氧化应激-炎症-Aβ/Tau轴放大神经损伤，更全面模拟AD多因素致病特征。

二、模型构建标准化流程

1. 动物与分组

• 动物品系：雄性Sprague-Dawley（SD）大鼠（180–200 g），适应性饲养1周。
• 分组设计：正常对照组（生理盐水） vs. 模型组（D-gal + AlCl₃）。

2. 给药方案（关键参数）

注：

• 剂量差异：D-gal剂量≥100 mg/kg时更易诱导显著认知障碍；AlCl₃≥40 mg/kg可有效升高Aβ。
• 周期优化：≥8周可稳定出现AD样病理，12周时Aβ沉积和p-Tau达峰值。

3. 操作要点

• D-gal需溶于生理盐水，现配现用（光敏性）；AlCl₃溶于双蒸水。
• 灌胃后禁食2小时以减少胃肠刺激。

三、模型病理特征与验证指标

1. 行为学缺陷（核心验证）

• Morris水迷宫测试：
  • 潜伏期延长：模型组逃避潜伏期较对照组延长50%以上（P<0.01）。
  • 穿越平台次数减少：提示空间记忆受损。
• 旷场实验：自主运动减少（反映行为呆滞）。
• 高架十字迷宫：焦虑行为增加（模拟AD非运动症状）。

2. 分子病理标志物

3. 组织病理学改变

• 海马与皮层神经元丢失：HE染色显示细胞排列紊乱、核固缩。
• 老年斑样结构：Aβ免疫组化阳性沉积。