B6-RCL-hLPA/Alb-cre/TG(APOB)小鼠

B6-RCL-hLPA/Alb-cre/TG(APOB)小鼠

产品编号：C001553

品系背景：C57BL/6Cya

传代建议：阳性TG(APOB)小鼠、纯合/杂合B6-hLPA(CKI)小鼠、纯合/杂合Alb-Cre小鼠互配

 

品系描述

脂蛋白(a)（LP(a)）是一种类似于低密度脂蛋白（LDL）的颗粒，被认为是动脉粥样硬化、冠心病、中风等心血管疾病（CVD）的风险因素之一 ^[1]。其大小和脂质含量与LDL相似，同时含有载脂蛋白ApoB-100。不同于LDL的是，LP(a)还含有一个可变长度的载脂蛋白(a)（Apo(a)），通过单一的二硫键与ApoB-100共价结合。LP(a)在全身脂质运输中发挥着重要的作用，可以引导炎症细胞进入血管壁，导致平滑肌细胞增殖。此外，它还参与伤口愈合和组织修复，与血管壁和细胞外基质的成分相互作用 ^[2]。然而，LP(a)也可通过附着在动脉壁上导致动脉狭窄，加速血凝块的形成，从而引发一系列病变，与冠心病、心血管疾病、动脉粥样硬化、血栓形成和中风等疾病相关 ^[3]。

LP(a)的血浆浓度与遗传因素密切相关，主要受LPA基因的调控，因此LPA基因是心血管疾病治疗的一个重要潜在靶点。LPA基因在人类和非人灵长类动物中都有表达，但在小鼠中不表达。通过将LSL-hLPA小鼠（条件性表达人LPA基因小鼠）与Alb-Cre小鼠（肝脏特异性Cre表达小鼠）交配，获得的在肝脏中特异性过表达人源LPA基因的小鼠可用于研究LPA基因与高血脂及相关心血管疾病之间的关系。

ApoB是在脂质代谢和心血管疾病（CVD）中起核心作用的蛋白质，作为LDL、LP(a)、中间密度脂蛋白（IDL）和极低密度脂蛋白（VLDL）的主要载脂蛋白，负责将胆固醇和其他脂肪分子运送到身体各处的所有组织中 ^[4]。而胆固醇和其他脂质的积聚可能促成动脉斑块的形成，导致动脉狭窄和血流减少，增加心肌梗死和中风等心血管事件的风险 ^[5]。因此，高水平的ApoB是动脉粥样硬化等心血管疾病斑块的主要驱动因素。ApoB100是人体中最丰富的ApoB亚型，也是心血管疾病（CVD）中最主要的ApoB亚型 ^[6]。通过将人APOB基因引入小鼠体内构建的ApoB过表达小鼠血清中LDL胆固醇水平显著升高，在高脂饮食条件下，它们可能在内皮下和中质内积聚大量泡沫细胞，导致比野生型小鼠更复杂的动脉粥样硬化病变。

B6-RCL-hLPA/Alb-cre/TG(APOB)小鼠通过将上述两种模型交叉育种而得，具备LP(a)和ApoB这两个心血管疾病风险因素，可用于高血脂、中风、冠心病、家族性高胆固醇血症（FH）及其他动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的研究。内部未公开数据表明，与赛业的类似品系B6-LPA(CKI)/Alb-Cre&Tg(APOB)小鼠（产品编号：C001494）相比，本品系在不同周龄阶段人源LPA蛋白的表达更为稳定，适用于对人LPA蛋白连续稳定性有要求的实验。

 

构建方式

通过将人APOB转基因小鼠（产品编号：C001435）与B6-hLPA小鼠（产品编号：C001521）、Alb-Cre小鼠（产品编号：C001006）交配获得。

 

研究应用

1. LP(a)和ApoB靶向药物的开发与评价；

2. 家族性高胆固醇血症（FH）研究；

3. 动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）研究；

4. 其他心血管疾病（CVD）研究。

 

验证数据

1. 人源脂蛋白A（Lipoprotein A，LP(a)）含量检测

 

图1. B6-RCL-hLPA/Alb-cre/TG(APOB)小鼠人源脂蛋白A（LPA）的含量检测（n_ELISA=4，n_血生化=5）。ELISA和血生化的检测结果显示，雄性和雌性B6-RCL-hLPA/Alb-cre/TG(APOB)小鼠均成功表达人源LPA蛋白，雄性LPA蛋白含量高于雌性（数据以mean±SD呈现）。

 

2. 人源载脂蛋白B（Apolipoprotein B，ApoB）含量

 

图2. B6-RCL-hLPA/Alb-cre/TG(APOB)小鼠人源ApoB蛋白的含量检测（n_ELISA=4，n_血生化=5）。ELISA和血生化的检测结果显示，雄性和雌性B6-RCL-hLPA/Alb-cre/TG(APOB)小鼠均成功表达人源ApoB蛋白（数据以mean±SD呈现）。

 

3. 血脂六项检测

 

图3. B6-RCL-hLPA/Alb-cre/TG(APOB)小鼠和野生型小鼠血脂六项检测*（n=5）。血生化检测结果显示，B6-RCL-hLPA/Alb-cre/TG(APOB)小鼠的LDL-C含量显著高于野生型（WT）小鼠。雌性小鼠HDL-C含量显著高于WT小鼠，而雄性小鼠HDL-C含量与WT小鼠相比无显著差异。B6-RCL-hLPA/Alb-cre/TG(APOB)小鼠与WT小鼠在T-CHO、TG、ALT和AST含量上无明显差异（数据以mean±SEM呈现）。

*T-CHO：总胆固醇；TG：甘油三酯；HDL-C：高密度脂蛋白胆固醇；LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇；AST：谷丙转氨酶；ALT：谷草转氨酶。

 

4. 小分子化药药效验证

 

图4. 穆伐普林（Muvalaplin）药效验证方案及结果（雌性，7-12周龄）*。D0采血后进行Muvalaplin药物治疗，每天2次（9:00 a.m.和5:00 p.m.）灌胃30 mg/kg Muvalaplin，D5上午采血后再进行药物处理。结果显示，Muvalaplin处理后B6-RCL-hLPA/Alb-cre/TG(APOB)小鼠血清中的LP(a)含量显著下降。（Data were analyzed using an ordinary two-way ANOVA, *p < 0.05, **p < 0.01. Bars represent mean ± SEM）

*该数据由客户提供。

*穆伐普林（Muvalaplin）是一种口服小分子Lp(a)抑制剂，通过特异性阻断载脂蛋白(a)与载脂蛋白B-100（apo B）的相互作用抑制脂蛋白(a)[Lp(a)]的形成，从而显著降低Lp(a)水平且不影响纤溶酶原活性 ^[7]。

 

参考文献

[1] Kronenberg F. Lipoprotein(a). Handb Exp Pharmacol. 2022;270:201-232.

[2] Brown MS, Goldstein JL. Plasma lipoproteins: teaching old dogmas new tricks. Nature. 1987 Nov 12-18;330(6144):113-4.

[3] Kamstrup PR, Tybjærg-Hansen A, Nordestgaard BG. Lipoprotein(a) and risk of myocardial infarction--genetic epidemiologic evidence of causality. Scand J Clin Lab Invest. 2011 Apr;71(2):87-93.

[4] Glavinovic T, Thanassoulis G, de Graaf J, Couture P, Hegele RA, Sniderman AD. Physiological Bases for the Superiority of Apolipoprotein B Over Low-Density Lipoprotein Cholesterol and Non-High-Density Lipoprotein Cholesterol as a Marker of Cardiovascular Risk. J Am Heart Assoc. 2022 Oct 18;11(20):e025858.

[5] Sniderman AD, Thanassoulis G, Glavinovic T, Navar AM, Pencina M, Catapano A, Ference BA. Apolipoprotein B Particles and Cardiovascular Disease: A Narrative Review. JAMA Cardiol. 2019 Dec 1;4(12):1287-1295.

[6] Behbodikhah J, Ahmed S, Elyasi A, Kasselman LJ, De Leon J, Glass AD, Reiss AB. Apolipoprotein B and Cardiovascular Disease: Biomarker and Potential Therapeutic Target. Metabolites. 2021 Oct 8;11(10):690.

[7] Nicholls SJ, Nissen SE, Fleming C, Urva S, Suico J, Berg PH, Linnebjerg H, Ruotolo G, Turner PK, Michael LF. Muvalaplin, an Oral Small Molecule Inhibitor of Lipoprotein(a) Formation: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2023 Sep 19;330(11):1042-1053.

发布时间：2025-04-18