药物诱导急性肾损伤动物模型

AKI 是一种多学科的临床常见危重病症，病因复杂，涉及脓毒血症、血液动力学异常、肾毒性等因素。

AKI动物模型的建立方法较多，从机制上可分为中毒性（药物诱导）AKI动物、缺血性AKI动物模型两类。

药物诱导模型的方法包括：顺铂、氨基糖甙类抗生素、阿霉素、氯H汞、氟H钠等方法。

制备缺血性 AKI 模型方法包括：一侧肾缺血/再灌注加对侧肾切除法、双侧肾蒂夹闭法、注射甘油法、去甲肾****素（NE）滴注法、油酸法等。

应用动物有猪、犬、兔、大鼠、小鼠等。

药物诱导模型是药物引发的肾毒性、急性细菌感染造成肾脏细胞损伤、横纹肌溶解所致AKI。

1、阿霉素致大鼠、小鼠 AKI 模型
阿霉素也叫多柔比星，是目前公认的能够较好模拟人类 AKI 的模型之一，其致病机制主要包括 3 个方面。
① 阿霉素的细胞毒素的释放： 阿霉素作用于肾脏时产生的细胞毒作用较强，细胞毒在肾脏细胞中释放，导致足细胞形态改变、足细胞标志物裂隙素分布发生变动、细胞骨架结构异常。
② 阿霉素导致脂质过氧化：阿霉素中含有醌式结构，醌式结构产生的活性氧会使肾脏细胞发生脂质过氧化，破坏肾小球滤膜的完整性，大量蛋白漏出，产生蛋白尿。
③ 阿霉素导致炎症发生： 阿霉素可刺激多种细胞因子及炎性介质活性增加，肾小球系膜细胞发生病变，其数量及基质增多，病程逐渐发展，最终形成肾小球硬化。
结合了国内外研究中的多种造模方式，改变阿霉素尾静脉注射的给药剂量和次数，最终确定造模的最佳条件为间隔1周2次重复注射阿霉素，分次给药累加剂量为7．5mg/kg时，模型效果最佳。据观察，此种给药方式可以通过减少阿霉素剂量，减少其他脏器负担，并且可以保证大鼠持续受到低剂量阿霉素刺激，肾毒性加重。

这种建模方法既降低了模型动物的死亡率，又可使模型状态稳定，对长期的试验研究有很大帮助。

2、顺铂致小鼠及非啮齿动物 AKI 模型
在目前的研究中，顺铂导致的肾损伤机制主要有炎性损伤、氧化应激、坏死及凋亡、自噬等多种途径。
此种方法为推荐造模方式，但经机体代谢产生的铂离子如何在肾脏组织中发挥作用仍然需要进一步研究。大鼠、小鼠等啮齿动物与人类在遗传学、体型、行为、寿命等方面存在明显差异，在啮齿动物身上建立的疾病模型有时不能很好地模拟人类疾病的过程; 但非啮齿动物，如迷你猪，在遗传学、机体构造和生理学方面均与人类相似，所以从动物模型建立的角度来看，迷你猪比啮齿动物模型更具优势。
研究表明应用顺铂诱导迷你猪AKI建模，单次静脉注射 3．8mg/kg顺铂，4 d 后便出现明显 AKI 特征。

此种方式建模速度快、可行性高，也进一步验证了顺铂作用于非啮齿动物建模的可行性。

3、脂多糖致大鼠、小鼠 AKI 模型
脂多糖为革兰阴性菌内毒素的主要成分，当革兰阴性细菌刺激机体发生免疫反应、导致机体损伤时，脂多糖是重要致病因素之一。脂多糖进入机体后可产生脓毒血症，脓毒血症会引起肾脏发生急性损伤，同时导致全身多器官衰竭，这也是脓毒血症发病中常见的致死原因。
机体感染革兰阴性菌时产生多种炎症因子，如白细胞介素-1、白细胞介素-6 和肿瘤坏死因子-α等，产生过多或活性增加均可导致肾脏损伤，肾功能发生改变，最后在一系列的病理生理学反应后，导致 AKI。脂多糖既能直接造成肾损伤，也可以间接的破坏肾脏细胞，最终导致肾脏细胞坏死，在AKI 的发展中起到重要作用。
发病机制分别为肾小管上皮细胞线粒体功能受损、氧化应激、炎症反应以及肾脏微循环障碍等。

比较了脂多糖、甘油、顺铂、阿霉素四种药物诱导 AKI 的区别。研究表明，在脂多糖诱导的 AKI 肾组织中，可见肾间质充血及炎性细胞增多，肾小管在不同程度上受损，上皮细胞由于坏死产生脱落，但没有甘油和庆大霉素所致肾小管损伤明显。

4、甘油致大鼠 AKI 模型
甘油是一种高渗性物质，使用甘油进行肌肉注射后，机体会因局部肌肉坏死以及局部红细胞溶解，造成横纹肌溶解( rhabdomyolysis，ＲM) 。肌红蛋白和血红蛋白属于小分子量物质，会比其他物质更容易通过肾小球进入肾小管，对肾小管造成破坏，最终导致急性肾小管坏死。
使用甘油进行动物建模是研究ＲM 所致 AKI 发病机制的一种比较成熟的方法。该模型的特点是肌红蛋白释放增多、肾小管梗阻和肾血管狭窄。最常见的给药方法是肌肉注射。
研究表明通过肌内注射 50% 甘油( 10 mL/kg) 建立ＲM致AKI大鼠模型，当甘油对其诱导 24 h 时后，肾脏组织学发生的变化最为明显，具体表现为双肾明显变大，肾脏表面有出血点，肾小管上皮细胞发生不同程度的脱落，甚至出现凋亡及坏死现象，脱落的上皮细胞在近曲小管和远曲小管附近聚集，伴有大量蛋白管型。

本模型可以导致肾缺血和内源性毒性肾损伤，操作简单，可行性高，试验周期短，肾脏病变稳定，动物死亡率低，对ＲM所致AKI相关实验研究具有非常大的价值。
该制模方法只需一次性注射甘油，大约可持续 1 周，模型稳定，操作简单，动物存活率高，适用于需要连续或动态观察多项指标、大量取血、药物动力学观察等用时较长的实验研究。

缺血性肾损伤是 AKI 中最常见的类型，建立合适的缺血性 AKI 动物模型有利于对该病的病理机制与治疗方法的深入研究。

在疾病动物模型的研究中，应明确研究目的，结合适用性和实用性两个方面进行考虑，谨慎选择相应模型。

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