肝硬化动物模型

         CCl4是使用最早、应用最广泛的诱导肝硬化动物模型的化学药品。CCl4经肝微粒体 细胞色素P450激活生成三氯化碳（CCl3），后者攻击肝细胞膜结构上的磷脂，引起脂 质过氧化，破坏细胞的模型结构；CCl3还与细胞内蛋白质形成共价键，损害线粒体，使 还原性辅酶A（NADH）与三磷酸腺苷（ATP）在肝内生成减少，脂肪酸氧化受到抑制， 影响三羧酸循环，致使肝细胞“窒息”死亡；内质网、线粒体、高尔基体甚至细胞膜的变 形和破坏，导致蛋白合成、能量代谢和脂质氧化障碍，三酰甘油和脂肪酸在肝细胞内蓄 积，出现脂肪变性，肝细胞坏死并发生纤维化。高浓度CCl4主要累及中枢神经系统，低 浓度反复应用则损害肝和肾，肝脏损害-修复-损害最终形成肝硬化。采用CCl4诱导肝硬 化模型，通常选用30%-60%浓度作为致模溶液，以大鼠作为造模对象，通过皮下或腹腔 注射、灌胃、蒸汽吸入或拌于食物中喂养等各种方法输入动物体内。
【模型特点】
模型制作观察过程中，模型动物精神萎靡，食欲不振，嗜睡，易激怒，时见相互 间撕咬和攻击，体重先减轻后增加。腹建注射30%CCl4溶液的动物在造模7周时，其 血清丙氨酸转氨酶（ALT）、总蛋白（TP）、球蛋白（GLO）、总胆固醇（TC）、 三酰甘油（TG）和肝组织TC、TG、L-羟脯氨酸（HPA）含量明显上升，血清白蛋 白（ALB）含量和白蛋白/球蛋白比例（A/G）显著下降，光镜下全部模型动物肝组 织出现纤维化，大部分形成假小叶；电镜下模型动物肝细胞超微结构明显异常，肝 细胞呈不同程度的肿胀，部分肝细胞膜破裂，内质网扩张断裂，常见大片脂质空 区，线粒体基质电子密度增大，脊消失，肝窦中多见中性粒细胞。皮下注射40%、 50%、60%CCl4溶液连续42-66 d，动物成活率为46%-77%，肝硬化模型成功率为 72%-100%。成模动物正常肝组织被破坏、由广泛增生的纤维组织将原来的肝小叶 分割包绕成大小不等的圆形状，形成假小叶。假小叶内肝细胞索排列紊乱，小叶中 央静脉缺如、偏位或出现两个以上的中央静脉，再生的肝细胞结节肝细胞索排列紊 乱、胞体大、核大、着色深，肝细胞还出现气泡样变和脂肪变性等。

【模型应用】

1. 肝硬化的相关机制研究；
2. 肝硬化相关药物筛选和疗效评价；
3. 比较医学研究。

【实验动物】
大鼠

【实验方法】
成年雄性大鼠，经其腹腔注射30%CCl4石蜡油溶液2ml/kg体重，2次/周，连续7周。 或皮下注射40%CCl4大豆油溶液3ml/kg体重，首剂5ml/kg体重，每3d一次，共14次，期 间，在实验开始后前2周，饲以80%玉米面和20%猪油混合饲料，2周后在饲料中混入 0.5%胆固醇，以30%乙醇作为唯一饮品，连续42d。或皮下注射50%CCl4大豆油溶液 3ml/kg体重，首剂5ml/kg体重，每4d一次，第5次起，改为肌肉注射，共15次，期间饮 10%乙醇替代饮水，食常规颗粒饲料，连续60d。或皮下注射60%CCl4矿物油溶液3- 5ml/kg体重，每4d一次，共15次，其中头4次剂量为5ml/kg体重，5-11次为3ml/kg体重， 12-15次为5ml/kg体重，同时以10%乙醇作为唯一饮用水，连续66d。造模过程中，每日 观察动物的一般活动状况，每周称量动物体重，造模结束后抽取全血制备血清、称取部分 肝组织制备匀浆作生化检测，摘取肝脾等器官称重，计算脏器系数，并作组织形态学检 查。

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