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江苏集萃药康生物科技股份有限公司
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BALB/cJGpt-Pdcd1em1Cin(hPDCD1)/Gpt
BALB/c-hPD1
品系名称：BALB/cJGpt-Pdcd1em1Cin(hPDCD1)/Gpt
品系类型：Knock-in
品系编号：T002726
背景：BALB/cJGpt
品系描述
PD1（Programmedcell death protein1）是程序性细胞死亡受体1，属于免疫球蛋白超家族I型跨膜糖蛋白，是一种重要的免疫抑制分子。以PD1为靶点的免疫调节对抗肿瘤、抗感染、抗自身免疫性疾病及器官移植排斥反应等均有重要的意义。
大量研究证实，肿瘤微环境中的肿瘤细胞表面PDL1表达增高，同时与活化的T细胞上的PD1结合，传递负调控信号，导致肿瘤抗原特异性T细胞的凋亡或免疫失能，从而抑制免疫反应，进而促使肿瘤细胞的逃逸。用抗体阻断PD1/PDL1信号通路已成为肿瘤免疫治疗的经典方法[1-3]。
BALB/c小鼠是广泛应用于免疫学、肿瘤学等研究的近交系小鼠，来源于BALB/c背景的同源肿瘤细胞系众多，如结肠癌细胞CT26，乳腺癌细胞4T1，肝癌细胞H22及B淋巴癌细胞A20等。
该品系能成功表达人源PD1，且纯合子中人源PD1的表达丰度与野生型小鼠中鼠源PD1表达丰度一致。PD1人源化模型是评价人类PD1抑制剂药效及安全性的理想动物模型。
应用领域
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人类PD1抑制剂药效评价
如：筛选人类PD1中和性抗体或抑制人类PD1活性的小分子药物。
2. 抗人PD1抗体安全性评价
3. 免疫系统相关研究
验证数据
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PD1表达检测
图1BALB/c-hPD1小鼠hPD1表达检测
BALB/c-hPD1小鼠T细胞表面能成功表达hPD1，比例与野生型小鼠表达mPD1的比例类似。
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T/B/NK细胞比例检测
图2BALB/c-hPD1小鼠T/B/NK细胞比例检测
BALB/c-hPD1纯合、杂合小鼠与野生型小鼠体内的T/B细胞比例基本一致。
3、体内药效实验
在BALB/c-hPD1小鼠模型皮下接种CT26肿瘤细胞系后测试抗人PD1抗体KEYTRUDA®(Pembrolizumab)的肿瘤抑制药效
图3基于BALB/c-hPD1的体内药效试验
将对数生长期的结肠癌细胞CT26接种至6-8周龄的BALB/c-hPD1小鼠皮下，待肿瘤生长至平均体积约100mm3时随机分为Vehicle（对照）组（n=5）、KEYTRUDA®用药组（n=6），并使用不同的药物剂量进行治疗。先每2天给药1次，给药4次；后每3天给药1次，给药3次，先后共给药7次。结果显示KEYTRUDA®在5、10、15mg/kg不同剂量条件下对肿瘤生长有相似的抑制作用（KEYTRUDA®用药组TGI分别为55.91%，61.09%和58.06%）（左图）。小鼠体重变化趋势接近（右图）。结果证明BALB/c-hPD1小鼠是评估人PD1抗体的体内药效的理想模型。
在BALB/c-hPD1小鼠模型皮下接种CT26肿瘤细胞系后测试抗人PD1抗体KEYTRUDA®(Pembrolizumab)单用及KEYTRUDA®与HDAC小分子抑制剂Entinostat(Ent)联用的肿瘤抑制药效
图4基于BALB/c-hPD1的体内联合用药试验
将对数生长期的结肠癌细胞CT26接种至6-8周龄的BALB/c-hPD1小鼠皮下，待肿瘤生长至平均体积约100mm3时随机分为Vehicle（对照）组、KEYTRUDA®单药组、Entinostat单药组及KEYTRUDA®+Entinostat联用组，并使用相应的药物进行治疗。每3天给药1次，共给药6次。结果显示KEYTRUDA®或Entinostat单用时对肿瘤生长有抑制作用（KEYTRUDA®治疗组TGI=44.6%，ENT治疗组TGI=45.3%）。KEYTRUDA®和Entinostat联用使用显示比单药使用具有更强的肿瘤抑制药效（TGI=89.5%）（左图）。四组小鼠体重变化趋势接近（右图）。
结果证明BALB/c-hPD1小鼠是评估人PD1抗体与其它药物联合用的体内药效的理想模型。
生理生化水平
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血常规
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血生化
参考文献
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Flemming, A. "Cancer: Pd1 Makes Waves in Anticancer Immunotherapy." Nat Rev Drug Discov 11 8 (2012): 601.
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Migden, M. R., et al. "Pd-1 Blockade with Cemiplimab in Advanced Cutaneous Squamous-Cell Carcinoma." N Engl J Med 379 4 (2018): 341-51.
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Zhou, Q., et al. "Coexpression of Tim-3 and Pd-1 Identifies a Cd8+ T-Cell Exhaustion Phenotype in Mice with Disseminated Acute Myelogenous Leukemia." Blood 117 17 (2011): 4501-10.
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文献和实验（+/-）以及 1/4 同窝野生型对照小鼠（WT）。繁育流程如下图所示：该路径同样也适用于基因敲入（KI）小鼠。需要指出的是，对于利用 CRISPR/Cas9 介导的 NHEJ 途径获得的 KO 小鼠，情况有所不同，方案类似于转基因小鼠的繁育。由于 NHEJ DNA 修复的结果是随机发生的，所以每一只 KO Founder 小鼠、甚至一只 Founder 中每个细胞的基因型都可能是不同的。因此，KO Founder 要与野生型小鼠（比如：C57BL/6J）交配，获得基因型明确的 F1 子代 KO 杂合子（+/-）小鼠
9 系统，在受精卵的目标基因的编码区两侧分别切断，然后受精卵在连接断口的过程中，会丢失掉断口之间的序列（即编码区）。该受精卵移植到受体母鼠输卵管内，发育成为小鼠个体，该小鼠将无法表达目标基因，导致目标基因将完全失去活性，表现为全身性基因敲除。 （3）基因敲入（KI）首先构建打靶载体：包含同源臂和外源基因，然后将表达载体通过显微注射的方法注入到受精卵的细胞核内，同时利用 Crispr/Cas9 系统，在受精卵目的基因位置切断基因组 DNA，受精卵会通过同源重组将外源基因定点整合到基因组内。该受精卵移植
随着生命科学技术的不断发展，各种小鼠模型（转基因、基因敲除、基因敲入、人源化等）被广泛的开发和应用，如江苏集萃药康生物科技股份有限公司目前拥有自主品系数量已高达 22000＋，覆盖代谢、免疫、肿瘤、神经、发育等领域，保存这些模型需要大量的人力、财力和空间，而冷冻保存技术的出现，给科研学者提供了安全和经济保存种群资源的方法。此外精子冷冻在动物育种上可加速遗传改良，保存珍稀物种品系，防止遗传漂变，节省饲养空间等诸多优点，本文将简要介绍小鼠精子冷冻技术发展重要的几个历程。 第一道困境 也是故事
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