通过BNIP3消融抑制全球线粒体自噬不足以缓解荷瘤雄性和雌性小鼠的骨骼肌损伤

癌症恶病质（CC）的特征是严重的骨骼肌丢失和功能障碍，并与线粒体退化相关。我们之前的研究显示，在Lewis肺癌（LLC）诱导后3周，线粒体自噬标志物BNIP3被诱导。我们假设过度的线粒体自噬导致CC中的肌肉萎缩。为了验证这一点，我们使用了Bnip3敲除（KO）小鼠模型，并伴有LLC诱导的CC，以评估其对肌肉结局的影响。将8周龄的雄性和雌性小鼠注射1×10^6个LLC细胞或PBS（假手术对照组）。4周后，我们通过背屈肌电生理评估肌肉功能，通过氘水标记评估肌肉蛋白质合成，并评估线粒体呼吸。分析跖肌和白色腓肠肌的线粒体呼吸功能，胫骨前肌（TA）的肌肉横截面积，以及混合腓肠肌的蛋白质和mRNA分析。Bnip3 KO在雄性中显示出一些益处，包括减轻脂肪丢失和脾肿大，以及接近显著地减轻EDL质量丢失。在雌性中，Bnip3 KO没有阻止相对肌肉萎缩或功能损伤。在雄性中，KO降低了蛋白质合成，与癌症无关。尽管KO减少了线粒体自噬标志物，但它没有改善肌肉线粒体呼吸或功能结果。在两种性别中，KO小鼠表现出不平衡的线粒体动力学，增加了分裂并减少了融合，这些过程也受到LLC的损害。总体而言，全局Bnip3消融本身可能不会为CC带来显著益处。这些发现表明，通过完全Bnip3缺失来靶向异常线粒体自噬不足以缓解癌症诱导的肌肉损伤，在两种生物学性别中均如此，而BNIP3介导的线粒体自噬可能需要维持蛋白质合成代谢。