PARP9通过PI3K通路加剧丘脑和海马的凋亡与神经炎症以及皮质梗死后的认知衰退

背景:脑梗死引起同侧非缺血性丘脑和海马的大量神经元凋亡和神经炎症，与卒中后认知障碍密切相关。聚（ADP-核糖）聚合酶9（PARP9）已被涉及多种疾病中的凋亡和炎症，但其在脑梗死后的远端脑损伤中的作用仍不清楚。本研究旨在探讨PARP9在远端大脑中动脉闭塞（dMCAO）后介导远端脑区神经元凋亡和神经炎症的作用，并探讨其对继发性脑损伤和认知衰退的贡献。方法:74只高血压大鼠被随机分配到假手术组或dMCAO组。dMCAO组进一步分为PARP9敲低和过表达亚组，及其各自的对照组，通过携带siScramble、siPARP9、Scramble或PARP9的腺相关病毒（AAV）进行调节。在PARP9敲低亚组中，大鼠进一步接受磷酸肌醇3-激酶（PI3K）抑制剂2-(4-吗啉基)-8-苯基-色酮（LY294002）或溶媒处理。使用Morris水迷宫测试评估空间学习和记忆缺陷。在dMCAO后7天，使用尼氏染色、免疫荧光、免疫组织化学、TUNEL和Western blot分析量化继发性神经元凋亡和神经炎症。结果:dMCAO后，同侧丘脑和海马中的PARP9表达显著上调，与神经元凋亡和神经炎症相关。PARP9定位于神经元和小胶质细胞。PARP9敲低减少了同侧丘脑和海马中的神经元凋亡、神经炎症和小胶质细胞活化，同时改善了认知功能。相反，PARP9过表达加剧了这些结果。机制上，PARP9敲低激活了PI3K通路，而用LY294002抑制该通路部分逆转了这些效应，恢复了神经元凋亡、神经炎症和认知缺陷。结论:我们的研究结果表明，PARP9通过促进神经元凋亡和神经炎症，部分通过PI3K通路，加剧了脑梗死后的神经损伤和认知衰退。