小胶质细胞CD2AP缺陷在淀粉样变性的阿尔茨海默病模型中发挥保护作用

背景：CD2相关蛋白（CD2AP）最初在外周免疫细胞中被发现，调节细胞骨架和蛋白质运输。CD2AP基因的单核苷酸多态性（SNPs）与阿尔茨海默病（AD）相关。然而，CD2AP的功能作用，尤其是其在AD发病过程中在小胶质细胞中的作用，仍不清楚。方法：研究了培养的原代细胞和5xFAD小鼠中CD2AP蛋白水平。将小胶质细胞CD2AP缺陷小鼠与5xFAD小鼠杂交，对后代进行神经病理学评估、行为测试、电生理、RNA-seq、高尔基染色和生化分析。还分离了原代小胶质细胞以评估其摄取和形态变化。结果：我们发现CD2AP在小胶质细胞中高表达，并且在AD患者大脑和5xFAD模型小鼠的病理阶段其水平升高。我们证明，小胶质细胞中CD2AP单倍剂量不足显著减轻了5xFAD小鼠的认知和突触缺陷，减弱了小胶质细胞对Aβ的反应和疾病相关小胶质细胞（DAM）的形成，并减轻了突触丢失。我们发现CD2AP缺陷的小胶质细胞表现出受损的摄取能力。此外，我们发现CD2AP表达与补体C1q的表达正相关，C1q对突触吞噬和响应Aβ沉积的DAM形成很重要。此外，我们揭示CD2AP与集落刺激因子1受体（CSF1R）相互作用并调节CSF1R细胞表面水平，这可能进一步影响C1q表达。结论：我们的结果表明CD2AP调节小胶质细胞增生，并确定了小胶质细胞CD2AP缺陷对Aβ沉积的保护功能，提示在不同脑细胞中详细研究AD相关基因对于全面理解其在AD中的确切贡献的重要性。