源自配对的原发性肺癌和脑转移瘤的多组学数据的整合分析揭示了代谢脆弱性作为新的治疗靶点

背景：肺癌脑转移瘤（LC-BrMs）常常与肺癌患者的高死亡率相关；然而，针对LC-BrMs的标准治疗方案疗效仍然有限。深入了解LC-BrMs的分子机制和肿瘤微环境，将为开发治疗LC-BrMs患者的新疗法提供新的见解。方法：在这里，我们对来自总共154例具有配对和非配对的原发性肺癌和LC-BrM患者的基因组、转录组、蛋白质组、代谢组和单细胞RNA测序数据进行了整合分析，涵盖了四个已发表和两个新生成的患者队列，涉及bulk和单细胞水平。结果：我们发现LC-BrMs表现出显著更高的瘤内异质性。我们还观察到，一部分基因的突变几乎总是同时存在于原发性肺癌和LC-BrM病灶中，包括TTN、TP53、MUC16、LRP1B、RYR2和EGFR。此外，原发性肺癌和LC-BrM病变之间的体细胞拷贝数改变的全基因组景观相似。然而，LC-BrMs中显著富集了几个局灶性扩增区域，包括5p15.33和20q13.33。有趣的是，转录组、蛋白质组和代谢组数据的整合分析显示，LC-BrMs中线粒体特异性代谢被激活，但肿瘤免疫微环境受到抑制。随后，我们通过实时定量逆转录PCR实验、免疫组织化学和多重免疫荧光染色对患者的配对肿瘤标本进行了验证。在治疗方面，在LC-BrMs的患者来源类器官中靶向氧化磷酸化，使用gamitrinib可诱导凋亡并抑制细胞增殖。gamitrinib联合抗PD-1免疫疗法显著提高了携带LC-BrMs的小鼠的生存率。在LC-BrM病灶中线粒体代谢基因高表达但免疫基因低表达的患者往往有更差的生存结果。结论：总之，我们的发现不仅为LC-BrMs的分子基础提供了全面和整合的观点，而且有助于开发一种潜在的、基于合理性的组合治疗策略，目标是将其转化为针对LC-BrMs患者的临床试验。