瘤内CXCL13+ CD160+ CD8+ T细胞通过促进三级淋巴结构形成增强晚期胃癌免疫治疗疗效

背景：IV期胃癌是一种高度异质性和致命性的肿瘤，治疗手段有限。程序性细胞死亡蛋白1抑制剂联合化疗是目前晚期胃癌的标准一线治疗方案。然而，如何筛选免疫化疗的获益人群并扩大该治疗方案的适应证仍面临巨大挑战。方法：我们通过对接受免疫化疗前后的IV期胃癌患者（n=15）组织样本进行病理评估，确定三级淋巴结构的重要性。此外，利用空间转录组分析（n=10）和单细胞转录组分析（n=97）探究三级淋巴结构的关键调控因子。通过多重免疫荧光和图像分析（n=34）研究肿瘤浸润性CXCL13+ CD160+ CD8+ T细胞与三级淋巴结构之间的关联。采用多重免疫荧光和图像分析方法（n=15）评估CXCL13+ CD160+ CD8+ T细胞与免疫治疗反应性的关系。进一步通过定量逆转录PCR、蛋白质印迹和流式细胞术等多种实验技术探索CXCL13+ CD160+ CD8+ T细胞的内在特性。结果：我们发现，与非应答者相比，应答者在免疫化疗前的活检组织中表现出更高水平的三级淋巴结构和CXCL13+ CD160+ CD8+ T细胞。转化治疗后，应答者的手术切除标本中成熟三级淋巴结构的比例更高，CXCL13+ CD160+ CD8+ T细胞数量也更多。此外，我们发现CD160+ CD8+ T细胞中的维生素B6可通过MDM2减少HIF-1α的泛素化修饰，从而减弱HIF-1α的降解。这进而导致CXCL13表达的转录上调，促进CXCR5+ B细胞的募集和三级淋巴结构的形成。结论：三级淋巴结构的数量与成熟度，以及CXCL13+ CD160+ CD8+ T细胞的浸润程度，可能作为评估胃癌免疫治疗疗效的潜在指标。此外，我们的研究表明维生素B6可通过减少HIF-1α的降解来增强CD160+ CD8+ T细胞分泌CXCL13。我们还证明补充维生素B6或靶向吡哆醛激酶可显著提高胃癌免疫治疗的疗效。