血管紧张素受体阻断剂攻击装甲型和冷肿瘤并增强免疫检查点阻断疗效

免疫检查点阻断（ICB）已取得显著成就，但新发现的装甲型和冷肿瘤无法对ICB治疗产生应答。伴随用药的高患病率对免疫治疗应答有巨大影响，但其对装甲型和冷肿瘤治疗结果的临床影响仍不清楚。在本研究中，利用大规模转录组数据集，研究了血管紧张素II受体1（AGTR1）的表达和潜在生物学功能，AGTR1是血管紧张素受体阻断剂（ARB）的靶点。接下来，通过一系列体外和体内实验确定了ARB在肿瘤细胞和肿瘤微环境细胞中的作用。此外，通过多中心队列和荟萃分析评估了ARB对ICB治疗的临床影响。结果发现，AGTR1在装甲型和冷肿瘤中过表达，并与ICB治疗的不良反应相关。ARB作为AGTR1的抑制剂，仅抑制高表达AGTR1的肿瘤细胞的侵袭性，而这些细胞所占比例很小。进一步分析显示，AGTR1在癌症相关成纤维细胞（CAFs）中总是高表达，ARB通过抑制RhoA-YAP轴抑制CAFs中I型胶原蛋白的表达。此外，ARB在体内还能显著逆转装甲型和冷肿瘤的表型为软型和热肿瘤，从而对ICB治疗产生更高的应答。此外，我们内部队列和荟萃分析进一步支持ARB能显著增强ICB疗效。总之，我们确定AGTR1是装甲型和冷肿瘤的新靶点，并证明ARB联合ICB的治疗效果改善。这些发现可能为难治性装甲型和冷肿瘤患者的治疗提供新的临床见解。