IRF3调节神经炎症反应和阿尔茨海默病相关基因的表达

干扰素信号在神经炎症性疾病中的病理作用日益凸显，然而干扰素调节因子3（IRF3）在神经炎症中的具体作用仍不清楚。本文研究表明，全身性IRF3缺失会延迟小胶质细胞中TLR4介导的信号传导，并减弱LPS诱导的炎症典型特征，如细胞因子释放、小胶质细胞反应性、星形胶质细胞活化、髓系细胞浸润以及炎症小体激活。此外，在小胶质细胞中表达组成型活性IRF3（S388D/S390D：IRF3-2D）会诱导一种转录程序，该程序类似于活化反应型小胶质细胞，并表达与阿尔茨海默病相关的基因，特别是载脂蛋白-e。通过对IRF3-2D脑髓系细胞进行批量RNA测序，我们发现Z-DNA结合蛋白-1（ZBP1）是IRF3的一个靶点，该靶点与多种神经炎症性疾病相关。最后，我们发现在原代小胶质细胞培养中，Aβ可诱导IRF3磷酸化和IRF3依赖的ZBP1表达。综上所述，我们的研究结果确认IRF3是LPS和Aβ介导的神经炎症反应的重要调节因子，并强调IRF3是不同神经炎症性疾病中疾病特异性基因激活的核心调控因子。