阻断lncRNA-DOT1L-LAMP5轴增强自噬并促进MLL融合蛋白降解

混合谱系白血病（MLL）融合基因由染色体易位引起，是白血病的主要致癌驱动因素。由于MLL重排多样且特征复杂，目前的治疗策略往往导致MLL白血病预后不良。因此，迫切需要寻找针对MLL重排血液恶性肿瘤的新治疗靶点。方法：采用qRT-PCR、western blot和Spearman相关性分析验证LAMP5-AS1对LAMP5表达的调控。通过体外和体内实验评估LAMP5-AS1在MLL白血病细胞存活中的功能相关性。利用染色质RNA纯化（ChIRP）实验、RNA pull-down实验、染色质免疫沉淀（ChIP）、RNA荧光原位杂交（FISH）和免疫荧光阐明LAMP5-AS1、DOT1L和LAMP5基因座之间的关系。通过LC3B斑点、透射电子显微镜（TEM）观察自噬溶酶体以及自噬流中的mRFP-GFP-LC3斑点评估LAMP5-AS1对自噬的调控。结果：该研究表明LAMP5-AS1在促进MLL白血病细胞存活中起关键作用。LAMP5-AS1作为一种新的自噬抑制因子，保护MLL融合蛋白免受自噬降解。敲低LAMP5-AS1显著诱导MLL白血病细胞系和原代细胞凋亡，并在体内延长小鼠生存期。机制上，LAMP5-AS1招募H3K79组蛋白甲基转移酶DOT1L至LAMP5基因座，直接激活LAMP5表达。重要的是，阻断LAMP5-AS1-LAMP5轴可通过增强MLL融合蛋白的降解来抑制其表达。结论：这些发现强调了LAMP5-AS1通过调控自噬通路在MLL白血病进展中的重要性。此外，本研究揭示了新的lncRNA-DOT1L-LAMP5轴作为降解MLL融合蛋白的有前景的治疗靶点。