HEG1通过调节稳定血流诱导的内皮细胞KLF2/4表达来预防动脉粥样硬化

背景：动脉粥样硬化优先发生在血流紊乱的动脉区域，而稳定血流通过尚不完全了解的机制预防动脉粥样硬化。方法与结果：HEG1是从单细胞RNA测序研究中鉴定出的一个稳定血流诱导的内皮基因，我们在体内和体外对其进行了验证。稳定血流刺激HEG1蛋白易位至细胞下游侧并释放到培养基中，随后mRNA和蛋白表达增加。HEG1敲低阻止了稳定血流诱导的内皮反应，包括单核细胞黏附、通透性和迁移。机制上，在人主动脉内皮细胞中，HEG1敲低通过调节其细胞内结合伙伴KRIT1和MEKK3-MEK5-ERK5-MEF2通路，阻止了稳定血流诱导的KLF2/4表达。经他莫昔芬诱导的内皮靶向HEG1敲除（HEG1iECKO）小鼠，暴露于高胆固醇血症（通过AAV-PCSK9注射和西方饮食2周）和部分颈动脉结扎，与同窝对照相比，发展为晚期动脉粥样硬化斑块，特征为坏死核心区域增加、薄帽纤维粥样瘤、炎症和斑块内出血。在常规西方饮食模型中持续2个月，HEG1iECKO小鼠在动脉树（两性）和主动脉窦（雄性而非雌性）中也表现出加剧的动脉粥样硬化发展。此外，人冠状动脉中内皮HEG1表达在晚期动脉粥样硬化斑块中降低。结论：我们的发现表明，HEG1是血流对内皮保护性反应的新型介质，并且是一个潜在的治疗靶点。