肾小管STAT3限制常染色体显性多囊肾病的肾脏炎症

背景：睫状体蛋白polycystin 1或polycystin 2的失活导致常染色体显性多囊肾病（ADPKD）。尽管初级纤毛信号和间质炎症在疾病中都发挥关键作用，但免疫细胞和肾小管细胞之间的相互作用尚未被充分描述。转录因子STAT3是纤毛蛋白质组的一个组分，参与多种组织中免疫细胞和非免疫细胞之间的串扰，已被认为是促进ADPKD进展的因素。方法：为了探索STAT3如何与纤毛信号、肾脏炎症和囊肿生长相互作用，我们使用了涉及Pkd1、Stat3和纤毛的发育后消融的条件小鼠模型，以及纤毛缺陷或STAT3缺陷的肾小管细胞系培养。结果：我们的发现表明，尽管初级纤毛在体外直接调节STAT3激活，但多囊肾中大部分STAT3激活是通过间接机制发生的，在该机制中，初级纤毛触发巨噬细胞募集到肾脏，进而促进Stat3激活。令人惊讶的是，虽然在Pkd1缺陷的肾小管中失活Stat3略微减少了囊肿负担，但它导致巨噬细胞和T细胞大量浸润囊性肾脏，从而阻碍了肾功能的任何改善。我们还发现，Stat3失活导致多囊肾和培养的肾小管细胞中炎症趋化因子CCL5和CXCL10的表达增加。结论：STAT3似乎抑制ADPKD中促炎细胞因子的表达并限制免疫细胞浸润。我们的发现表明，STAT3不是ADPKD中囊肿生长的关键驱动因素，而是在塑造疾病表现的免疫细胞和肾小管细胞之间的串扰中发挥重要作用。